프리온 질환은 변형된 프리온단백에 의하여 유발되는 질환으로 뇌와 신경계에 영향을 미치는 다양한 해면상 뇌병증이다. 프리온 질환을 유발하는 병원체는 PrP^SC이며 정상 신경전달물질인 프리온단백(PrP^C)을 코팅하는 PRNP유전자에 병원성 변종(pathogenic mutation)이 발생하여[1] 비정상적인 불용 단백질(PrP^SC) 형태가 축적되면서 신경 파괴를 유발한다[2]. 동물의 경우 양, 염소(scrapie), 사슴(chronic wasting disease), 소(bovine spongiform encephalopathy) 등에서 발생하며 사람의 경우 전파 경로에 따라 원인을 특정할 수 없는 산발성 크로이츠펠트-야콥병(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD)과 획득형인 의인성 크로이츠펠트-야콥병(iatragenic Creutzfeldt-Jakob disease, iCJD), 변종성 크로이츠펠트-야콥병(variant Creutzfeldt-Jakob disease, vCJD), 유전적 소인에 의한 유전성 크로이츠펠트-야콥병(genetic Creutzfeldt-Jakob disease, gCJD)으로 구분된다. vCJD는 2019년 프랑스 프리온 실험실 연구원에서 발생 이후 보고가 없다.

크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)은 전 세계적으로 연간 인구 100만 명당 1-2명 발생 수준이다. 원인을 특정할 수 없는 sCJD가 85-90%이고 gCJD가 10-15%이다. sCJD와 gCJD의 감별은 프리온유전자의 염기서열 분석을 통해 특이적인 PRNP유전자의 돌연변이 여부로 확인한다. 병원성 유전자 돌연변이가 친족 간에 유전되는 확률은 변이마다 다른데 게르스트만-스트로이슬러-샤인케르증후군(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome, GSS)과 치명 가족성 불면증(fatal familial insomnia, FFI)에 속하는 유전형은 특정 가계에서 높은 유전율이 확인된 유전형으로 이는 별도로 GSS, FFI로 분류되고 있다[3]. 특히 GSS에 속하는 유전형들은 sCJD보다 이른 나이에 발생하며 유병 기간이 다른 유전형에 비해 상대적으로 길어[4] 공중보건에 중요한 의미가 있다. gCJD는 sCJD와 달리 증상 발생 이전에도 선제 검사를 통한 감별이 가능하여 무증상기의 전파 기회를 줄일 수 있다.

이에 따라 본 연구에서는 2017년부터 2023년까지 법정감염병 전수 감시 체계에 등록된 CJD 유전형의 발생 현황을 파악하고 국내 병원성 CJD 유전형 종류 및 특성을 분석하여 전파 차단을 위한 근거 자료로 활용하고자 한다.

2017-2023년 질병관리청 법정감염병 감시 체계를 통해 신고된 대상자 중 질병관리청 사례판정위원회를 통해 최종 환자(추정, 확진)로 분류된 건은 475이며 그중 sCJD가 352건, 특이 유전자 확인 사례가 123건이다. 특이 유전자 사례 중 병독성 PRNP유전자 돌연변이로 분류되지 않는 유전자 다형성(polymorphism) 70명과 sCJD 환자 35명을 제외한 gCJD 환자는 53명이다(Fig. 1).

병원성 유전자 돌연변이가 확인된 환자 총 53명을 대상으로 인구사회학적, 임상적 특성을 분석하였고 유전자 돌연변이 종류별 특성과 생존 기간을 분석하였다. 생존 기간 산출을 위하여 행정안전부의 사망 정보와 연계된 질병관리청 예방접종통합관리 시스템의 사망일자를 사용하였다.

통계 프로그램은 SPSS 23 (IBM, Armonk, NY, USA)을 이용하였고 CJD의 특징적인 신경학적 증상이 성별, 연령 구간별 유의한 차이가 있는지 확인하기 위하여 chi-square test, 병원성 유전형 종류별 생존 기간(증상 발생일부터 사망일까지)은 생존 분석(survival analysis)/카플란마이어(Kaplan Meier)를 하였다.

전 세계적으로 확인된 병원성 PRNP유전자 돌연변이는 30개 이상이며 병원성 유전형이 있는 경우 100% 발현된다[3]. 국내에서 확인된 유전형은 다형성 3종(M129V, E219K, P68P)과 유전성 돌연변이 6종(P102L [16명], V180I [13명], D178N-129M [6명], M232R [10명], E200K [7명])이다.

국내에서 가장 많이 확인된 P102L은 GSS에 속하는 유전형으로 주로 PRNP유전자 102번 유전자부호 돌연변이로 유발된다. 증상은 소뇌기능장애가 높게 확인되며 유전율이 높고 이른 나이에 발병하여 유병 기간이 상대적으로 길다는 연구 결과가 있다[6-8]. 국내 분석 결과에서도 30-40대가 주요 발생 연령이었으며 2년 이상 생존율이 50% 이상이었다. 주요 증상은 진행 치매(79.2%), 소뇌기능장애(64.2%)였으며 신경계 증상 외 시각장애가 다른 유전형에 비해 상대적으로 높은 비율을 차지하였다.

V180I는 180번 유전자부호에서 발린(valine)이 아이소류신(isoleucine)으로 치환된 돌연변이로 우리나라에서 두 번째로 발생률이 높고 일본에서는 가장 높은 유전형이며[9] 백인에서는 드문 유전형으로 알려져 있다[10]. 대체로 늦은 나이에 발생하며 질병이 느리게 진행되고 근간대성 경련, 소뇌기능장애, 추체로 징후와 시각징후가 덜 나타나는 경향이 있으며 주요 증상은 인지장애이다. MRI의 확산강조영상에서 뇌피질의 고신호강도가 진단에 유용할 수 있으며 뇌척수액에서 PrPSc 양성이 낮아 느리게 진행되는 치매와의 감별 진단이 필요하다[11]. 우리나라에서는 기존 연구와 달리 추체외로징후, 추체로징후, 정신 증상 외 소뇌기능장애가 같은 빈도로 나타났으며 시각징후도 30% 이상에서 확인되었다. 50대 이상에서 발생하여 짧게는 8개월, 길게는 43개월 생존하였다.

M232R은 232번 유전자부호에서 메싸이오닌(methionine)이 아르지닌으로 치환된 돌연변이로 일본에서 높게 확인되는 돌연변이 중 하나이다[9]. 가족력이 낮고 저병원성 돌연변이이거나 sCJD 발병 위험을 증가시키는 다형성으로 분류되기도 한다[3]. 우리나라에서는 10명이 발생하여으며 평균 연령은 60세이고 평균 생존 기간은 15개월이며 발생 수(10명)에 비해 증상 빈도는 높지 않았다.

E200K는 전세계적으로 가장 흔한 PRNP돌연변이로 군집 사례(clustering)를 일으킨 유일한 돌연변이다. 슬로바키아에서 클러스터가 처음 확인되었으며 슬로바키아 인구와 역사적, 지리적 관계가 있는 지역에서 높은 발생률이 보고되었다. 사례가 밀집된 지역에서는 연간 발병률이 전 세계 평균보다 5-154배 높다는 연구도 있다[12,13]. 우리나라에서는 7명 확인되었으며 초기 증상은 50대 이상에서 발생하여 2년 이내 사망하는 특성을 보이며 정신 증상이 57% 이상 높았다.

D178N-129M는 FFI에 속하며 유전형으로 국내에서는 총 6명이 확인되었다. D178N PRNP유전자는 129번 유전자 부호의 유전자형에 따라 표현형이 나타나는데 발린일 경우 gCJD이며 메싸이오닌일 경우 FFI로 분류된다. FFI는 발병 시기와 생존 기간이 넓다는 연구 결과가 있다[14]. 국내 확인된 유전형은 모두 FFI이며 발병 시기는 30대에서 80대였고 생존 기간 1년 미만에서 2년으로 연구 결과와 일치하였다. 초기 증상은 진행 치매(66.7%)가 상대적으로 낮았으며 소뇌기능장애(66.7%)와 정신 증상(66.7%)이 같은 빈도였다.

병원성 PRNP유전자 돌연변이 외에도 CJD 감수성에 영향을 줄 수 있는 129번 유전자부호 다형성은 두 가지 아미노산, 즉 메싸이오닌과 발린에 따라 MM, MV, VV 세 가지 유형이 만들어질 수 있다. 129번 유전자부호가 MM형일 때 CJD에 감수성이 높다[13]. 국내 유전형 53명 중 44명(83.0%)이 MM 동형 접합체(homozygote)였으며 MV가 17.0%였다. 정상인의 경우 PRNP유전자 129번 유전자부호 부위에서 유전자 다형성(polymorphism)을 나타내는데 특히 129번 유전자부호가 MM 동형 접합체를 가진 사람에서 발생률이 높고 한국의 경우 11명(94.33%)이 MM형으로 CJD에 감수성이 높다는 연구 결과가 있다[15]. 백인 집단을 대상으로 한 연구에서 sCJD 환자의 129번 유전자부호는 MM형이 71%로 높았으며[16] 영국의 프라이온 전문가인 콜린지 등에서 vCJD 환자 모두가 MM형인 사실을 확인하면서[17] MM형 분포가 높은 동아시아 지역(한국 94%, 일본 92%, 중국 98% 등)이 CJD에 걸릴 위험이 매우 높을 것으로 추정하였으나[18] 이후 연구에서 129번 유전자부호의 EK 이형 접합이 프리온 질환에 저항하는 유전 형질로 발견됨에 따라 동아시아 지역의 CJD 감수성에 대한 논란과 우려는 줄었고[19] 현재까지 전 세계적으로 발생률은 인구 100명 당 1-2명 수준이다.

임상 검사(MRI, EEG)와 실험실 결과(RT-QuIC, 14-3-3)에서는 대체적으로 젊은 나이에 발생하는 P102L과 D178N에서의 양성률이 낮았고 50대 이후에서 확인되는 M232R, E200K에서는 높았다. V180I는 50대 이후 확인되는 유전형이나 예외적으로 RT-QuIC 양성률이 23%로 가장 낮았는데 MV의 비율이 다른 유전형에 비해 상대적으로 높았다. 이는 기존 연구에서 129번 유전자부호의 MV형은 RT-QuIC의 민감도가 낮은 이유일 것으로 추정된다[20].

본 연구는 병원성 유전형 종류별 환자의 생존 기간, 발생 증상의 종류, 증상 발생 시기 등이 변수 통제 실험을 할 경우 분석 결과와 차이가 있을 수 있으나 질병관리청 법정감염병 감시 체계에 등록된 CJD 환자 전수(2017-2023년)를 대상으로 국내 유전형 CJD 특성을 분석한 최초 연구로 그 의의가 있다.

본 연구 분석 결과에 시사하는 바는 우리나라 30-40대 젊은 연령층에서 주로 확인되는 유전형은 P102L이며 초기에 시각징후의 비중이 50대 이상보다 높았다. 젊은 연령층에서 안과의 구조적 이상으로는 충분히 설명되지 않는 주관적인 시력 저하 등을 호소하는 경우 시술(수술) 전 CJD 여부 확인이 필요하다. 질병관리청은 'CJD 선별 질문서'를 제작하여 안과 시술(수술) 전 CJD 증상 여부를 체크할 수 있도록 대한안과학회와 대한안과의사회에 배포하였다. E200K 유전형 발생이 높은 슬로바키아에서는 iCJD 전파 예방을 위해 각막 기증자에 대한 유전자 검사를 실시하고 있다[21].

그간 PRNP유전자 분석 결과 친족 사례에서 동일 유전형이 확인된 가족성 CJD 사례는 P102L 유전형에서 1건이었다. 추정되는 가족성 CJD 사례는 9건이며 그중 P102L형이 5건(55.6%)으로 국내 가족성 CJD의 주요 유전형일 것으로 추측되며 해당 유전형은 이른 나이에 발병하여 유병 기간이 다른 유전형보다 길어 iCJD 전파 예방에 대한 관리가 필요하다. 질병관리청에서는 가족성 CJD 직계 가족 대상 유전형 무료 검사를 실시하고 있어 gCJD 환자 가족(직계, 형제, 자매)은 전국 신경과 의료기관을 통해 PRNP유전자 돌연변이 검사가 가능하다.

아울러 CJD는 급속히 진행하는 인지장애에 이어 운동 실조증과 근간대성 경련 등의 신경계 증상이 진행되고 악화되는 것이 특징이며 증상의 초기 발병부터 사망까지의 몇 달에서 몇 년의 매우 고통스러운 임상 경과를 거치게 된다. 이에 진단된 환자나 가족에 대해 심리사회적 문제, 가족의 역학 평가, 정보 오류로 인한 불안감 등을 해결하고 지원해 줄 수 있는 전문가를 육성하여 언제든지 쉽고 빠르게 접근하여 도움을 받을 수 있는 시스템 구축이 필요할 것으로 생각된다.