서 론
급성 뇌 손상이나 전신 질환에 동반되어 발생하는 발작을 급성증상발작(acute symptomatic seizure)이라 하며, 흔히 유발발작(provoked seizure)으로 표현되기도 한다[1]. 급성증상발작은 무열 발작(afebrile seizure)의 34%를 차지하고 열경련(febrile convulsion)을 포함하면 모든 발작의 약 40-55%를 차지한다고 보고될 정도로 임상적으로 흔하다[2,3]. 뇌 손상 또는 전신 손상의 중증도가 급성증상발작을 초래할 만한 정도인지 인지하는 데에 주관성이 개입될 수 있으며 명확한 손상과 발작 사이의 시간적 선후 관계를 규명하기 어려울 수 있어 급성증상발작의 진단은 어려운 경우가 많다. 최근 연구들은 급성증상발작 환자에서 항발작약물의 적절한 사용 기간과 뇌전증으로의 진행 위험도를 예측하는 도구 개발에 초점을 맞추고 있으며[4,5] 일반 의약품을 포함한 다양한 약물들이 발작을 일으킬 수 있다는 사실에 대한 인식이 증가하고 있다. 본 종설에서는 급성증상발작의 정의와 중요한 원인들에 대해 고찰하고 최신 연구 결과를 포함한 적절한 치료 전략과 약물에 의한 발작의 예방에 대해 포괄적으로 논의하고자 한다.
본 론
1. 급성증상발작의 정의 및 분 류
급성증상발작은 역학 연구에서 발작과 뇌전증의 분류 체계를 규명하기 위하여 처음 제시된 용어로 전신 손상이 가해질 당시에 발생하거나 규명된 뇌 손상(documented brain insult)과 밀접한 시간적 선후 관계를 갖고 발생하는 발작으로 정의된다[1]. 급성증상발작은 반응발작(reactive seizure), 유발발작(provoked seizure), 상황관련발작(situation-related seizure) 등으로도 알려져 있으며 용어가 혼용되고 있다.
유발발작이라는 용어의 사용은 급성증상발작의 의미를 혼동시킬 수 있는데, 예를 들어 특발전신뇌전증(idiopathic generalized epilepsy) 환자에서 수면 박탈로 인한 발작의 경우 수면 박탈로 인하여 급성증상발작이 발생한 것이 아니라 수면 박탈이라는 촉발 인자(precipitating factor)로 인하여 뇌전증 발작이 발생된 것으로 판단할 수 있어 유발(provocation)의 의미가 모호하게 해석될 수 있다. 따라서 급성 중추신경계 손상이 규명되고, 해당 손상과 시간 관련성이 밀접한 발작이 뒤따라 발생한 경우에는 급성증상발작(acute symptomatic seizure)이라는 용어를 사용하는 것이 권고된다.
급성증상발작은 비유발발작(unprovoked seizure)이나 뇌전증과 중요한 차이점들이 있다. 첫째, 급성증상발작은 인과관계를 특정할 수 있는 명확한 원인이 선행되며, 원인이 되는 상황과 발작 사이에 밀접한 시간적인 관련성이 있다. 둘째, 급성증상발작은 발작의 원인이 지속되거나 원인이 되는 상태가 재발하지 않는 한 발작이 반드시 재발하는 것은 아니다[6]. 이는 촉발 요인 없이 뇌전증 발작을 발생시킬 수 있는 소인을 지니고 있는 상태(enduring predisposition to generate epileptic seizures)를 특징으로 하는 뇌전증과의 중요한 차이점이다.
국제뇌전증퇴치연맹(International League Against Epilepsy, ILAE)의 발작 분류 체계는 급성증상발작과 뇌전증의 구분을 더욱 명확히 하였으며, 이는 치료 전략 수립에 중요한 의미를 갖는다[7]. ILAE에서는 일반적으로 급성증상발작으로 분류를 고려해야 하는 원인과 발작 사이의 시간 간격을 다음과 같이 제시하였다: (1) 뇌졸중, 두부 외상, 저산소뇌병증 발생 7일 이내, (2) 중추신경계 감염 또는 염증성 질환의 활성기(active phase), (3) 특정 심각한 대사 이상이 규명된 지 24시간 이내, (4) 알코올 금단의 경우 마지막 음주 7-48시간 이내[1].
2. 급성증상발작의 주요 원인
1) 뇌혈관질환
뇌졸중이 발생한 지 7일 이내에 발작이 발생한 경우 뇌혈관 질환으로 인한 급성증상발작으로 분류할 수 있다. 뇌경색이 발생한 환자들의 2.5-5.0%에서 급성증상발작을 일으킨다고 보고되어 있으며 급성증상발작이 발생한 경우 불량한 예후를 보인다고 보고되어 있다[8,9]. 뇌경색의 발생 범위가 큰 경우와 피질을 침범한 경우 발작 발생 위험도가 높다고 보고되었다[8,9]. 뇌졸중 발생 당시 발작이 있으면 혈전용해제 투여의 상대적인 금기가 되며 정맥혈전증이나 뇌출혈 등 뇌경색 이외의 다른 기전을 의심해 보아야 하는 상태를 시사한다.
뇌내출혈(intracerebral hemorrhage)은 뇌경색보다 발작을 발생시키는 위험도가 높아서 뇌내출혈 환자의 16%에서 발작이 발생한다고 보고되었다[9]. 특히 혈관기형(해면혈관종과 동정맥기형)으로 인한 출혈의 경우 자발 출혈이나 고혈압으로 인한 출혈에 비해 발작 발생의 위험도가 더 높다고 알려져 있다[10]. 동맥류 파열로 인한 지주막하출혈 환자의 10%에서 발작이 발생한다고 보고되었으며 출혈 이후 초기에 발작이 발생한 경우 불량한 예후를 시사한다[11].
최근 연구들은 뇌졸중 후 발작 및 뇌전증 발생 위험을 예측하기 위한 여러 도구들을 개발하였다. SeLECT 점수는 뇌졸중 중증도, 대뇌피질 침범, 초기 발작 여부 등을 평가하여 뇌졸중 후 뇌전증 발생 위험을 예측하며, 최근 검증 연구들은 이 도구의 유용성을 지지하고 있다[12]. SeLECT 2.0은 뇌졸중 중증도 평가를 입원 시점이 아닌 72시간째에 평가하여 예측 정확도를 향상시켰다(Table 1) [13]. 2025년 Neurocritical Care Society (NCS) 가이드라인은 비외상 뇌내출혈 환자에서 발작 예방을 위한 임상 진료 지침을 제시하였으며 예방적 항발작약물 사용에 대해 신중한 접근을 권고하고 있다[14].
2) 중추신경계 감염
뇌수막염 중 세균뇌수막염의 17-24%에서 급성기에 발작이 발생할 수 있으며 발작이 발생한 경우 치사율이 높다[15,16]. 원인균 중 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae)은 발작을 더욱 잘 발생시킨다고 보고되었다[15]. 세균뇌수막염 환자에서 급성증상발작이 발생한 경우가 그렇지 않은 경우보다 뇌전증이 발병할 장기 위험도(long-term risk)가 5배 높았다[16].
바이러스뇌염 중 단순포진(herpes simplex) 바이러스뇌염은 특히 측두엽을 침범하는데, 1/4의 환자에서 측두엽 기원의 발작이 발생한다. 바이러스뇌염 환자에서 뇌전증이 발병할 위험도는 20%를 상회하며, 특히 급성증상발작이 발생한 경우 그 위험도가 더 높다고 보고되었다[17]. 중추신경계 감염의 경우 급성증상발작은 7일이 지난 이후에도 발생할 수 있다. 2023년 PROSE 연구에 따르면 magnetic resonance imaging (MRI)에서 뇌조직 침범이 확인되는 중추신경계 감염의 경우 이후 뇌전증 발병 위험이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다[5].
3) 자가면역뇌염
자가면역뇌염(autoimmune encephalitis)은 급성증상발작의 중요한 원인 중 하나로, 임상적으로 중추신경계 감염과의 감별이 매우 중요하다. 자가면역뇌염은 항N-methyl-Daspartate수용체 뇌염을 포함하여 다양한 항체 매개 뇌염이 포함되며, 발작은 주요 임상 증상 중 하나이다. 초기 증상이 바이러스뇌염과 유사할 수 있어 감별 진단이 필수적이며 뇌척수액 검사에서 항체 검출, MRI 소견, 뇌파 소견 등을 종합하여 진단한다. 자가면역뇌염에 의한 발작은 면역 치료(immunotherapy)에 반응할 수 있으므로 조기 진단과 적절한 면역 치료가 중요하다[18].
4) 외상 뇌 손상
두부 외상으로 인한 발작 발생 위험은 외상의 중증도에 따라 다르며 두부 외상의 중증도는 의식 소실의 지속 시간과 두개골 골절 여부 및 뇌진탕이나 뇌내출혈 발생 등 뇌내 합병증 여부로 평가된다. 경도의 두부 외상 이후 1주 이내 2%의 환자에서 발작이 발생하며 중등도 및 중증도 외상 환자들에서 발작 발생의 위험도는 더욱 높고 이후 뇌전증 발병 위험도 또한 높다고 보고되어 있다[19,20].
외상 후 발작은 시기에 따라 조기 발작(외상 후 7일 이내 발생, 발생률 2-26%)과 후기 발작(외상 후 7일 이후 발생)으로 분류되며, 조기 발작의 약 50%는 첫 24시간 이내에 발생한다. 외상 후 뇌전증(post-traumatic epilepsy)은 중증 외상의 경우 5년 내 10-25%에서 발생하는 것으로 보고되고 있다[20,21]. 2024년 NCS 가이드라인은 중등도-중증 외상 뇌 손상 환자에서 발작 예방을 위한 개정된 권고 사항을 제시하였다[22]. 예방적 항발작 약물의 사용은 즉각적인(1주간) 초기 발작 발생의 위험을 낮출 수 있지만 뇌전증 발병의 위험도나 사망, 신경계 후유증 발생 위험도에는 영향을 미치지 않는다[23].
5) 대사뇌병증
전해질 이상은 세포막 활동전위를 불안정화시켜 국소적인 부종을 발생시키고 발작을 초래하게 된다. 전해질 이상이 중추신경계에 미치는 영향은 이상 발생 속도의 영향을 받는다[24]. 일반적으로 칼륨(potassium) 이상의 경우 심각한 심장기능 이상과 관련이 있는 반면 나트륨(sodium), 마그네슘, 칼슘의 이상은 발작 발생과 깊이 관련되어 있다. 신기능 저하 또한 발작 발생의 위험을 높인다. 발작이 발생하게 되는 대사 이상의 임계 혈중 수치는 확립되어 있지 않지만 일반적으로 권고되는 절단 값(cutoff value)들은 Table 2에 제시하였다[1].
6) 알코올 및 약물
(1) 알코올
알코올의 독성 및 금단은 급성증상발작의 흔한 원인이 된다. 만성 알코올 남용의 병력과 최근 알코올 섭취량 감소의 병력이 있고 발작과 함께 알코올 금단 증상으로 나타날 수 있는 떨림(tremor), 발한(sweating), 빈맥(tachycardia) 등이 동반되며 발작이 마지막 음주로부터 7-48시간 이내에 발생한 경우 알코올 금단으로 인한 급성증상발작으로 판단할 수 있다[1].
(2) 항히스타민제
항히스타민제는 알레르기 증상 치료에 널리 사용되는 약물로 발작 역치 조절에 관여하는 중추히스타민수용체를 통해 뇌전증 환자에서 발작 위험을 증가시킬 수 있다[25-27]. 1세대 항히스타민제(diphenhydramine, chlorpheniramine, doxylamine 등)는 혈액뇌장벽을 쉽게 통과하여 발작 위험이 높다[28]. 2세대 항히스타민제는 상대적으로 안전하나 데스로라타딘(desloratadine)을 비롯한 일부 약물에서도 발작이 보고되고 있으며[29-31] 국내 연구에서도 항히스타민제가 약 물에 의한 발작의 가장 흔한 원인으로 확인되었다[32]. 2024년 American Epilepsy Society는 뇌전증 환자에게 2세대 항히스타민제나 비강 내 코르티코스테로이드(fluticasone, triamcinolone, budesonide 등)를 우선 권장하고 있다[25]. 발작 위험이 있는 각 세대별 항히스타민제 종류와 특성은 Table 3에 제시하였다.
(3) 항생제
항생제에 의한 발작은 주로 베타-락탐계(페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴)와 플루오로퀴놀론계에서 발생하며 기전은 gamma-aminobutyric acid (GABA)-A 수용체 길항 작용이 주된 것으로 알려져 있다[33,34]. 발작 위험도는 계열과 약물에 따라 차이가 크며 신기능 저하 시 위험이 증가한다. 특히 발프로산(valproic acid) 복용 환자에서 카바페넴 사용 시 발프로산 혈중 농도가 24시간 이내에 60-100% 급감하여 발작이 발생할 수 있어 주의를 요한다[35]. 발작 위험이 있는 환자에서는 가능한 한 발작 위험이 낮은 약제를 선택하고, 부득이한 경우 신기능에 따른 적절한 용량 조절과 모니터링이 필요하다. 특히 세페핌(cefepime)은 세팔로스포린계 중 신경 독성 위험이 가장 높은 약제로, 혈액뇌장벽 투과율이 전신 염증 시 최대 45%까지 증가하여 농도 의존적 GABA-A 수용체 길항을 통해 뇌병증 및 발작을 유발할 수 있다[36]. 주요 임상 양상은 의식 저하, 근간대경련, 비경련뇌전증지속상태이며 뇌파에서 삼상파 등의 이상 소견이 특징적이다. 증상은 투약 후 중앙값 4일에 발현되고 신기능 저하(추정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 mL/min/1.73 m2) 환자에서 발생률이 현저히 증가하나 정상 신기능에서도 보고되어 있다[36,37]. 약물 중단 시 대부분 2일 이내에 호전되는 가역적 경과를 보이므로 세페핌 투여 중 설명되지 않는 의식 변화 발생 시 신속한 감별과 뇌파 검사가 필요하다[36]. 발작 발생 위험이 높은 주요 항생제 종류와 특성들은 Table 4에 제시하였다.
(4) 아편유사제(opioid) 계열 약제
아편유사제(opioid) 계열 약물 중 트라마돌(tramadol)은 발작 위험이 특히 높다. 대규모 코호트 연구에서 코데인(codeine) 대비 발작 위험이 약 2.5-4.0배 증가하며[38] 기전은 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제, GABA-A 및 글리신수용체 길항 등이 복합적으로 관여한다[38,39]. 뇌전증 환자 또는 발작 위험이 있는 환자에서는 트라마돌을 가능한 피하고 전통적인 아편유사제나 비아편유사제 진통제를 우선 고려해야 한다[40]. 발작 위험이 높은 아편유사제 계열 약물의 종류와 기전, 발작 발생 위험 인자에 대해 Table 5에 제시하였다.
(5) 기타 발작 관련 약물
항우울제 중 부프로피온(bupropion)은 용량 의존적으로 발작 위험을 증가시키며(특히 ≥450 mg/day) [41] 항정신병 약물 중 클로자핀(clozapine)은 600-900 mg/day에서 약 4.4%의 발작 발생률을 보인다[42]. 그 외 이뇨제, 테오필린(theophylline), 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus), 항암제, 코카인(cocaine)이나 크랙 등의 마약류와 각성제(amphetamine) 등도 발작을 초래할 수 있다[43]. 임상의는 처방 전 발작 병력 및 위험 인자를 평가하고 복수의 발작 위험 약물 병용 시 상승 효과에 주의해야 한다. 임상에서 흔히 사용되는 발작 관련 약물의 종류와 특성에 대해 Table 6에 제시하였다.
3. 급성 증상 발작의 치료
1) 치료의 기본 원칙
급성증상발작 치료의 가장 중요한 원칙은 원인이 되는 기저 상태에 대한 치료이다. 전해질 이상이 있다면 교정하고 감염이 있다면 적절한 항생제로 치료하며 뇌졸중이나 두부 외상과 같은 구조적 병변이 있다면 이에 대한 적절한 신경외과 또는 신경과 중재를 시행해야 한다. 원인 질환의 적절한 치료 없이는 발작의 조절이 어려우며 반복적인 발작으로 인하여 추가적인 뇌손상이 발생할 수 있다.
단기간의 항발작약물은 급성증상발작의 원인이 지속적으로 활성화 상태일 경우 발작을 억제하기 위해 사용할 수 있다. 그러나 항발작약물의 사용이 장기적으로 뇌전증으로 발전하는 위험을 낮춘다는 근거는 없다. 따라서 항발작약물의 사용은 급성기 발작 조절에 초점을 맞추어야 하며 원인 질환이 해결되면 약물 중단을 적극적으로 고려해야 한다.
2) 예방적 항발작약물 사용
3) 항발작약물의 사용 기간과 중단 시기
항발작약물의 사용 기간은 급성증상발작의 원인, 중증도, 구조적 뇌손상의 지속 여부에 따라 개별화되어야 한다. 2023년 PROSE 연구는 이에 대한 중요한 근거를 제공하였다. 이 연구에서 구조적 원인의 급성증상발작 후 12개월 뇌전증 발병 위험은 10.7%였으나 비구조적 원인의 경우 0.0%였다[5]. 중요한 것은 항발작약물 사용 기간이 현행 가이드라인 권장보다 길었으나 치료 기간이 뇌전증 발병 위험에 영향을 미치지 않았다는 점이다. 이는 급성증상발작에 대한 항발작약물 사용을 급성기로 제한하는 것이 타당함을 시사한다.
2024년 Yale 대학의 post-acute symptomatic seizure (PASS) 클리닉 연구에서는 급성증상발작 또는 급성 뇌전증성 뇌파 소견을 보인 환자들을 대상으로 epilepsy-PASS (EPI-PASS) 점수를 개발하였다[4]. 뇌전증 발병의 독립적 예측 인자로는 추적 뇌파에서 뇌전증성 이상의 지속(56% vs. 19%; odds ratio [OR], 7.18)과 MRI 이상의 존재(42% vs. 18%; OR, 3.16)가 확인되었다. EPI-PASS 점수는 0-4점 범위로 뇌전증 발병 위험을 층화하며, 0-1점은 낮은 위험(9.7%), 2점은 중등도 위험(43.2%), 3-4점은 높은 위험(77.4%)을 나타낸다(Table 7). 이 도구를 활용하여 개별화된 치료 전략 수립이 가능하다.
4) 항발작약물의 선택
급성증상발작에 사용되는 항발작약물의 선택은 약물의 효과, 부작용, 약물 상호작용, 투여 경로, 환자의 기저 질환 등을 종합적으로 고려하여 결정해야 한다. 레베티라세탐은 약물 상호작용이 적고 부작용이 비교적 적으며 정맥 및 경구 제형 모두 사용 가능하여 급성증상발작의 1차 선택 약물로 널리 사용된다. 신기능에 따른 용량 조절이 필요하며 드물게 행동 변화나 정신병적 부작용이 발생할 수 있다.
포스페니토인(fosphenytoin) 또는 페니토인(phenytoin)은 급성기 사용에 효과적이나 장기 사용 시 부작용이 많고 약물 상호작용이 많아 주의가 필요하다. 정맥 투여 시 혈압과 심전도 모니터링이 필요하며 혈중 농도 모니터링을 통한 용량 조절이 권장된다. 발프로산은 광범위한 항발작 효과를 가지고 있으나 가임기 여성에서는 기형 유발성 위험으로 피해야 하며 간독성과 혈소판 감소증 등의 부작용에도 주의해야 한다.
최근에는 라코사마이드(lacosamide), 브리바라세탐(brivaracetam), 페람파넬(perampanel)과 같은 새로운 항발작약물들이 개발되었으며 급성 상황에서의 효과와 안전성에 대한 연구가 진행 중이다. 이들 약물은 전통적인 항발작약물에 비해 약물 상호작용이 적고 내약성이 좋은 것으로 알려져 있으나 급성증상발작에서의 표준 치료로 자리 잡기 위해서는 더 많은 임상 연구가 필요하다[46].
5) 발작 재발 및 뇌전증지속상태 관리
발작이 반복되거나 뇌전증지속상태(status epilepticus)가 발생한 경우에는 적극적인 중재가 필요하다. 뇌전증지속상태는 5분 이상 지속되는 경련성 발작 또는 의식 회복 없이 반복되는 발작으로 정의되며 응급 상황으로 즉각적인 치료가 필요하다. 초기 치료로는 벤조다이아제핀(lorazepam, diazepam, midazolam)을 정맥 또는 근육 내 투여하며 효과가 없는 경우 2차 치료로 포스페니토인, 발프로산, 레베티라세탐 또는 페노바비탈(phenobarbital) 등을 사용한다.
뇌전증지속상태가 2차 치료에도 반응하지 않는 경우 불응 뇌전증지속상태(refractory status epilepticus)로 분류하며 이 경우 중환자실에서 지속적인 뇌파 모니터링하에 프로포폴(propofol), 미다졸람(midazolam) 또는 펜토바비탈(pentobarbital) 등을 사용한 마취 유도 치료를 고려한다. 급성증상발작 환자에서 뇌전증지속상태가 발생한 경우 기저 원인에 대한 적극적인 치료와 함께 발작 조절을 위한 다각적인 접근이 필요하다[47].
6) 개별화된 치료 전략
급성증상발작의 치료는 환자의 개별적 특성을 고려한 맞춤형 접근이 필요하다. 급성증상발작의 원인이 구조적인지 비구조적인지, 가역적인지 비가역적인지를 평가해야 한다. 영상 소견에서는 MRI의 구조적 병변의 유무 및 범위, 추적 영상에서의 변화를 확인하고 뇌파 소견에서는 초기 및 추적 뇌파에서 뇌전증성 이상의 유무를 평가하며 EPI-PASS 점수를 활용할 수 있다[4].
4. 예후 및 뇌전증으로의 진행
2) 뇌전증 발병 위험 인자
2023년 PROSE 연구는 급성증상발작 후 뇌전증 발병의 주요 예측 인자를 규명하였다[5]. 구조적 원인의 급성증상발작 후 12개월 재발 위험은 10.7%였으나 비구조적 원인의 경우 0%로 나타나, MRI 구조적 병변이 가장 중요한 예측 인자임이 확인되었다. 2024년 EPI-PASS 점수 연구에서는 추적 뇌파에서의 뇌전증성 이상 지속이 OR 7.18, MRI 이상이 OR 3.16의 독립적 위험 인자로 확인되었으며, 이를 기반으로 한 점수 체계를 통해 뇌전증 발병 위험을 층화할 수 있다[4].
급성증상발작의 중증도, 특히 뇌전증지속상태의 발생 여부도 중요한 예후 인자이다. 뇌전증지속상태가 발생한 경우 뇌손상이 더 심하며 뇌전증으로의 진행 위험이 증가한다. 발작의 빈도와 지속 시간, 발작 후 의식 회복 시간도 예후와 관련이 있다. 또한 환자의 연령, 기저 신경계 상태, 동반 질환 등도 장기 예후에 영향을 미친다.
3) 장기 추적 관찰의 중요성
급성증상발작 환자의 장기 추적 관찰은 뇌전증으로의 진행을 조기에 발견하고 적절히 대처하기 위하여 필수적이다. 추적 관찰에는 정기적인 신경계 평가가 포함되어야 하며 발작 재발 여부, 신경계 후유증의 진행, 인지기능 변화를 면밀히 관찰해야 한다. 필요시 뇌파 검사를 반복하여 뇌전증성 이상의 발생 또는 지속 여부를 확인하고 구조적 병변이 있는 경우 MRI 추적 검사를 통해 병변의 변화를 모니터링해야 한다.
항발작약물을 사용 중인 환자의 경우 약물 부작용을 정기적으로 평가하고 혈중 농도 모니터링이 필요한 약물의 경우 적절한 농도 유지 여부를 확인해야 한다. 약물 중단을 고려할 때는 뇌전증 발병 위험도를 재평가하고 환자의 직업, 생활 방식, 운전 필요성 등을 종합적으로 고려하여 결정해야 한다. 약물 중단 후에도 일정 기간 동안은 면밀한 추적 관찰이 필요하다.
5. 특수 상황에서의 급성증상발작 관리
1) 소아 환자
소아에서 급성증상발작은 성인과 다른 특성을 보인다. 열경련이 가장 흔한 형태로 생후 6개월에서 5세 사이 소아의 2-5%에서 발생한다. 대부분의 단순 열경련은 양성 경과를 보이나 복합 열성 경련(15분 이상 지속, 24시간 내 반복, 국소 발작)의 경우 추후 뇌전증 발병 위험이 증가한다. 중추신경계 감염의 비율이 성인보다 높으며, 특히 세균성 뇌수막염은 소아에서 중요한 급성증상발작의 원인이다.
뇌전증 발병 위험도 평가에 연령이 중요한 인자이며 영아기나 학령전기에 발생한 급성증상발작은 예후 평가 시 더 신중한 접근이 필요하다. 항발작약물 선택 시에는 소아의 성장 발달을 고려해야 하며 인지기능과 행동에 미치는 영향을 면밀히 평가해야 한다. 발프로산은 2세 미만의 소아나 미토콘드리아 질환이 의심되는 경우 간독성 위험으로 주의가 필요하며 페노바비탈은 인지기능에 영향을 줄 수 있어 신중하게 사용해야 한다. 레베티라세탐은 소아에서도 비교적 안전하게 사용할 수 있으나 행동 변화나 과민성 증가에 대한 모니터링이 필요하다.
2) 고령 환자
고령 환자의 급성증상발작에서는 뇌졸중이 가장 흔한 원인이며 노인 인구에서 뇌졸중 발생률이 높아짐에 따라 뇌졸중 관련 급성증상발작도 증가하고 있다. 고령 환자는 다중 약물 요법(polypharmacy)으로 인한 약물 상호작용의 위험이 높으며, 특히 발작 역치를 낮추는 약물들의 병용에 주의해야 한다. 항생제, 항우울제, 항정신병 약물 등의 사용 시 발작 위험을 고려하여 약물을 선택하고 용량을 조절해야 한다.
고령 환자는 낙상 위험이 높으므로 발작으로 인한 외상 예방이 특히 중요하다. 발작 발생 시 낙상으로 인한 골절, 두부 외상 등의 합병증이 발생할 수 있어 환자와 보호자에게 안전 교육을 철저히 시행해야 한다. 신기능 저하를 고려한 항발작약물의 용량 조절이 필요하며 대부분의 항발작약물이 신장을 통해 배설되므로 크레아티닌 청소율에 따른 적절한 용량 감량이 필수적이다. 고령 환자는 약물 부작용에 더 취약하므로 저용량으로 시작하여 천천히 증량하는 “start low, go slow” 원칙을 따라야 한다.
3) 임신 중 급성증상발작
임신 중 급성증상발작이 발생한 경우 태아의 안전성을 고려한 항발작약물 선택이 중요하다. 레베티라세탐은 임신 중 비교적 안전한 것으로 알려져 있으며 대규모 임신 등록 체계 자료에서도 주요 선천성 기형의 위험 증가가 관찰되지 않았다. 라모트리진(lamotrigine)도 비교적 안전한 것으로 알려져 있으나 임신 중 혈중 농도가 감소할 수 있어 모니터링이 필요하다.
발프로산은 신경관 결손, 심장 기형, 안면 기형 등 주요 선천 기형의 위험을 증가시키며(8-10%) 자폐 스펙트럼 장애 및 인지 장애의 위험도 증가시키므로 가임기 여성과 임산부에서는 절대적 금기이다. 페니토인과 페노바비탈도 기형 유발성 위험이 있어 가능한 한 피해야 한다. 급성증상발작의 치료가 필요한 임산부의 경우 산과 전문의와의 긴밀한 협진이 필수적이며 발작 조절과 태아 안전성 사이의 균형을 신중히 고려해야 한다. 엽산 보충(5 mg/day)은 신경관 결손의 위험을 감소시킬 수 있어 모든 임산부에게 권장된다.
6. 미래 전망 및 연구 방향
1) 생물표지자 개발
급성증상발작 후 뇌전증 발병을 예측할 수 있는 생물표지자 개발이 활발히 진행 중이다. 혈청 생물표지자로는 교세포섬유산성단백질(glial fibrillary acidic protein), 신경세포특이엔올분해효소(neuron-specific enolase), S100 calcium binding protein B 등이 뇌손상의 중증도를 반영하며 예후 예측에 도움이 될 수 있다. 최근에는 뇌전증 발병과 관련된 유전자 다형성 분석이 주목받고 있으며, 특정 유전자 변이가 급성 뇌손상 후 뇌전증 발병 위험을 증가시킬 수 있다는 연구 결과들이 발표되고 있다.
고도화된 MRI 기법인 확산텐서영상(diffusion tensor imaging), 기능MRI (functional MRI), 자기공명분광(magnetic resonance spectroscopy) 등을 통해 구조적으로 정상으로 보이는 뇌 조직에서도 미세한 손상을 감지하여 뇌전증 발병 위험을 예측할 수 있는 가능성이 제시되고 있다. 정량 뇌파(quantitative electroencephalography) 분석을 통한 뇌전증성 활동의 조기 발견과 예후 예측도 연구되고 있으며 기계학습을 이용한 뇌파 패턴 분석이 뇌전증 발병 예측의 정확도를 높일 수 있다는 연구 결과들이 보고되고 있다.
2) 뇌전증 발병 예방 전략
뇌전증 발병을 예방하기 위한 새로운 전략들이 개발되고 있다. 증상 조절을 목적으로 하는 항발작약물의 한계를 넘은 항뇌전증생성약물(antiepileptogenic drugs)은 뇌 손상 후 뇌전증으로의 진행 과정을 차단하는 것을 목표로 한다. 현재까지는 명확히 입증된 항뇌전증생성약물은 없으나 라파마이신(rapamycin, mTOR억제제), 항염증제(anti-inflammatory agents), 신경영양인자(neurotrophic factors) 등이 전임상 및 초기 임상 연구에서 가능성을 보이고 있다. 신경보호제의 역할도 연구되고 있으며 급성 뇌 손상 시 신경세포 손상을 최소화하여 이차적인 뇌전증 발병을 예방하고자 하는 시도들이 진행 중이다.
염증 조절 치료는 급성 뇌 손상 후 발생하는 신경염증이 뇌전증 발병에 중요한 역할을 한다는 인식에 기반한다. 항염증제, 면역조절제 등을 이용한 조기 중재가 뇌전증 발병을 예방할 수 있는지에 대한 연구가 진행 중이다. 정밀의학 접근법은 환자의 유전 특성, 생물표지자, 임상 특성을 종합하여 개인별 맞춤형 예방 전략을 수립하는 것을 목표로 하며, 이를 통해 고위험 환자를 조기에 식별하고 집중적인 예방 조치를 시행할 수 있을 것으로 기대된다.
결 론
급성증상발작은 원인이 명확하지 않은 뇌전증 발작과는 달리 선행 요인이 명확한 경우이며 원인을 적절히 교정하면 발작의 재발 위험이 낮기 때문에 발작의 원인을 규명하여 치료하는 것이 가장 중요하다. 중추신경계 손상 후 급성증상발작이 발생하지 않도록 예방하고, 급성증상발작이 발생하였다면 이후 뇌전증으로 진행되지 않도록 하기 위해서는 급성증상발작의 개념과 정의를 숙지하고 발작을 일으킬 수 있는 중추신경계 및 전신 손상들에 대한 이해가 필요하다.
최근 연구들은 급성증상발작 후 뇌전증 발병 위험을 예측하는 도구들을 개발하였으며 SeLECT 점수와 EPI-PASS 점수는 임상에서 유용하게 활용될 수 있다. 특히 2023년 PROSE 연구는 급성증상발작에 대한 항발작약물 사용을 급성기로 제한하는 것이 타당함을 시사하였으며, 이는 불필요한 장기 약물 치료를 줄이고 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 중요한 근거가 된다.
항히스타민제, 항생제, 트라마돌을 포함한 일반의약품과 처방약이 발작을 일으킬 수 있다는 최근 연구 결과들은 뇌전증 환자 관리에서 약물 교육의 중요성을 강조한다. 특히 2세대 항히스타민제도 완전히 안전하지 않을 수 있으며, 항생제 선택 시 발작 위험을 고려해야 하고 트라마돌은 가능한 한 피해야 한다는 인식이 필요하다. 임상의는 새로운 약물을 처방하기 전에 환자의 발작 병력과 위험 인자를 평가하고 발작 위험이 있는 약물에 대해서는 대안을 고려하거나 면밀한 모니터링을 시행해야 한다.
급성증상발작의 치료는 원인 질환의 치료와 함께 개별화된 항발작약물 사용 전략이 필요하다. 원인, 영상 소견, 뇌파 소견, 임상 특성을 종합적으로 평가하여 항발작약물의 사용 여부, 사용 기간, 중단 시기를 결정해야 한다. 소아, 고령, 임신과 같은 특수 상황에서는 각 상황에 맞는 특별한 고려가 필요하다.
향후 생물표지자 개발, 인공지능 활용, 항뇌전증생성약물 개발 등을 통해 급성증상발작 환자의 예후를 개선하고 뇌전증 발병을 예방할 수 있는 전략이 마련될 것으로 기대된다. 대규모 다기관 연구를 통해 급성증상발작의 최적 관리 전략에 대한 높은 수준의 근거를 축적하고 이를 바탕으로 한 임상 진료지침의 지속적인 업데이트가 필요하다.
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