Sleep Dysfunction in Multiple System Atrophy

Seok-Yeol Yang; Jong-Geun Seo

doi:10.17340/jkna.2025.0004

J Korean Neurol Assoc > Volume 43(3); 2025 > Article

다계통위축증 환자에서의 수면장애

Review Article

J Korean Neurol Assoc 2025; 43(3): 123-131.

Published online: August 1, 2025

DOI: https://doi.org/10.17340/jkna.2025.0004

다계통위축증 환자에서의 수면장애

양석열^a, 서종근^a,^b

^a경북대학교병원 신경과

^b경북대학교 의과대학 신경과학교실

Sleep Dysfunction in Multiple System Atrophy

Seok-Yeol Yang, MD^a, Jong-Geun Seo, MD, PhD^a,^b

^aDepartment of Neurology, Kyungpook National University Hospital, Daegu, Korea

^bDepartment of Neurology, School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, Korea

Address for correspondence Jong-Geun Seo, MD, PhD Department of Neurology, School of Medicine, Kyungpook National University, 680 Gukchaebosang-ro, Jung-gu, Daegu 41944, Korea Tel: +82-53-200-5765 Fax: +82-53-422-4265 E-mail: jonggeun.seo@gmail.com

Received March 13, 2025 Revised May 11, 2025 Accepted May 15, 2025

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Abstract

Multiple system atrophy (MSA) is frequently associated with a range of sleep disorders, including insomnia, excessive daytime sleepiness, rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD), restless legs syndrome, and sleep-disordered breathing. RBD is highly prevalent, often occurring early in the disease course and serving as a potential red flag for MSA. Stridor in MSA may cause fatal consequences if not treated properly. Sleep disturbances in MSA likely arise from a complex interplay of factors, including neurodegenerative processes affecting brain regions involved in sleep regulation, iatrogenic effects of medications, and the consequences of motor and autonomic dysfunction. Their consequences on life quality and on life expectancy are important. Sleep recordings should be recommended to all patients with MSA especially when stridor is suspected.

Key Words: Insomnia, Excessive daytime sleepiness, REM sleep behavior disorder, Restless legs syndrome, Stridor

서 론

다계통위축증(multiple system atrophy, MSA)은 성인기에 발병하며 빠르게 진행하는 신경퇴행질환으로 자율신경계 기능 부전과 함께 보행장애, 사지운동 실조, 구음장애, 주시 유발 안진 등의 소뇌기능 부전과 레보도파로 치료가 잘 되지 않는 파킨슨증후군 또는 반사항진(hyperreflexia)과 바뱅스키징후 등의 피라미드징후가 복합적으로 나타나는 것이 특징이다[1]. 1998년에 개최된 MSA 진단에 대한 합의 회의에서는 MSA를 임상 양상에 따라 파킨슨증이 우세한 MSA-Parkinsonian (MSA-P)과 소뇌성 운동 실조가 우세한 MSA-cerebellar (MSA-C)로 분류하였다[2]. 이후 2022년 Movement Disorder Society (MDS)에서는 진단 기준의 민감도와 특이도를 보완하고자 새로운 진단 기준을 발표하였다. 이 기준은 임상적 진단을 병리학적으로 확정된 MSA (neuropathologically established MSA), 임상적으로 확립된 MSA (clinically established MSA), 임상적으로 개연성 있는 MSA (clinically probable MSA), 전구기 MSA (possible prodromal MSA)의 4단계로 구분하였고 진단 민감도를 향상시키기 위하여 자기공명영상(magnetic resonance imaging) 지표와 생체 지표(biomarker)의 활용을 포함하였다[3]. MSA 환자는 삶의 질이 현저히 저하되며 진단 후 평균 생존 기간은 6-10년으로 보고되고 있다[4,5]. MSA 환자에서 수면장애는 흔하다. 환자들은 불면증, 주간 졸음, 렘수면행동장애(rapid eye movement [REM] sleep behavior disorder, RBD), 하지불안증후군(restless leg syndrome, RLS) 그리고 수면호흡장애(sleep-disordered breathing, SDB) 등을 호소한다. 이 중 RBD가 MSA 환자의 80-90%로 가장 흔한 증상으로 보고되고 있으며[6] MSA의 적신호(red flag sign)로 간주된다. MSA에서 수면장애가 흔하게 동반되는 병태 생리 기전으로는 수면-각성 회로를 구성하는 뇌간 및 시상하부의 주요 신경전달계의 퇴행이 제시되고 있다. 병리학적 연구에서는 중뇌교각피개부(mesopontine tegmentum)의 콜린성 신경세포, 가쪽 시상하부(lateral hypothalamus)의 오렉신 신경세포, 위쪽 솔기핵(rostral raphe)의 세로토닌성 신경세포, 수도관 주위 회백질(periaqueductal gray)의 도파민성 신경세포가 MSA에서 손상되는 것으로 보고되었고 이로 인하여 각성 유지와 수면 구조 안정성에 장애가 초래될 수 있다는 가설이 제기되었다[7]. 본 논문에서는 그동안 MSA의 수면장애와 관련된 보고 및 연구 결과들을 정리하여 이에 대한 이해를 돕고자 한다.

본 문

1. 불면(insomnia)

MSA 환자는 흔히 수면 개시 및 유지와 관련된 불면을 호소한다. 수면 개시 불면은 불안과 관련된 경우가 많으며 RLS 또한 MSA 환자의 수면 잠복기 연장의 원인이 될 수 있다. 2010년에 이뤄진 한 연구에서 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD), MSA, 진행핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP) 환자의 수면장애를 비교한 결과 MSA (23.1%)에서 RLS의 빈도가 PD (50%) 및 PSP (57.1%)보다 낮았다[8]. 그러나 다음 해에 시행된 MSA, PD 그리고 건강한 대조군 환자를 대상으로 한 또 다른 다기관 연구에서는 연령, 성별, Hoehn and Yahr 중증도에 대하여 매칭된 MSA 환자의 28%, PD 환자의 14%, 대조군의 7%가 RLS 진단 기준을 충족하는 것으로 나타났다[9]. 저자들은 MSA에서 PD보다 RLS의 유병률이 더 높은 이유를 더 광범위하게 일어난 신경계의 병리적 손상과 RLS 발생과 관련된 주요 신경계 구조의 손상에서 기인한 것으로 추측하였다. 또한 PD 환자군에 비해 RLS 증상을 가릴 수 있는 도파민성 약제(dopaminergic treatment) 치료를 받은 환자가 MSA 환자군에서 더 적다는 점이 유병률 차이에 반영될 수 있었다는 분석을 하였다[9].

수면다원 검사(polysomnogram, PSG)를 통한 분석에서 MSA 환자에서 수면의 분절화 및 수면 효율의 감소가 나타났으며 비렘수면의 서파수면 비율 감소도 보고된 바 있다. 배뇨장애 또한 수면 감소 및 분절화의 원인이 된다. MSA와 PD 모두 빈뇨 및 절박뇨가 흔하지만 MSA에서의 방광기능장애는 기본적으로 PD와 다르다. 지속적인 실금을 동반한 절박뇨나 스트레스 요실금은 PD의 전형적인 양상은 아니며 만일 나타난다 하더라도 질병의 후기 단계에서 발생하는 경향이 있다. 반대로 불수의적인 부분 또는 전체 방광 배출이 주된 특징인 요실금은 MSA 환자에서 나타나는 전형적인 특징이다[10].

불안과 우울은 일반 대중에서 이차성 불면증의 가장 흔한 원인이다. MSA 환자의 경우 질병의 심각성, 효과적인 치료법의 부재, 빠르게 진행되는 삶의 질 저하, 짧은 기대 수명 등으로 인하여 불안과 우울이 심각하고 빈번하게 나타난다. 약물 치료의 경우 선택세로토닌재흡수억제제, 삼환계항우울제, 미안세린, 클로나제팜, 폐쇄수면무호흡증후군(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS) 동반 시 졸피클론, 멜라토닌 등의 약물 치료가 증상 완화에 도움이 될 수 있다[11]. 이와 더불어 지속적인 정신건강의학과 상담 및 지원이 필요하다.

2. 주간과다졸림(excessive daytime sleepiness)

일반적으로 3개월 이상 깨어 있는 시간 중 각성을 유지하기 힘들고 의도하지 않고 부적절하게 잠들게 되는 증상이 거의 매일 나타나는 경우 주간과다졸림(excessive daytime sleepiness, EDS)이 있다고 한다. MSA에서 EDS의 유병률과 특징에 대한 체계적인 연구는 아직 부족하다. 2002년 시행된 한 연구에서는 연령, 성별, 질병 기간이 일치하는 MSA 환자 57명과 PD 환자 62명을 대상으로 EDS를 평가한 결과 PD 환자의 약 30%에서 확인된 반면 MSA 환자의 50%에서 보고되었다[12]. 자발적 또는 레보도파 유발 수면 발작 및 EDS는 MSA 환자, 특히 MSA-P에서 주로 보고되었다[13,14].

2010년 시행된 SLEEMSA 연구[9]에서는 MSA 환자 86명을 대상으로 Epworth sleepiness scale (ESS)을 사용하여 EDS를 평가하였으며 각각 86명의 PD 환자 및 86명의 건강한 대조군과 개별적으로 매칭 후 연구가 진행되었다. 평균 ESS 점수는 대조군(4.52)보다 높은 수치를 보였고 MSA (7.72)와 PD (8.23)에서는 유사하였다. MSA에서는 PD와 달리 도파민성 약제(dopaminergic treatment) 사용량과 EDS 사이에 상관관계가 없었으며 질병의 중증도는 MSA 및 PD에서 EDS와 약한 상관관계를 보였다. 다중 회귀 분석 결과 SDB 및 수면 효율이 MSA에서 EDS를 예측하는 요인으로 나타났다. 단 이 연구는 야간 수면 및 SDB를 야간 PSG로 객관적으로 평가하지 않았다는 제한점이 있다.

MSA에서 졸음의 기전은 복합적이다. 수면-각성 주기를 조절하는 뇌간의 주요 신경세포 집단의 병리적 변성은 각성 유지 기능에 장애를 일으켜 졸음을 유발할 수 있다. 특히 MSA 환자에서 EDS는 우울, 불안, 인지기능 저하, 피로감과 같은 비운동 증상들과 유의한 연관성을 가지며 SDB와 깊은 수면(N3)의 감소도 관여하는 것으로 보고되었다[7]. 이와 더불어 여러 원인에 의한 불면증으로 인한 수면 부족, 수면/각성 신경회로망의 병변, 아편 유사 진통제의 사용, 장시간 작용하는 벤조디아제핀계 약물을 포함한 진정제, 최근의 도파민성 치료제의 변경 또는 증가가 모두 졸음에 관여할 수 있는 것으로 알려져 있다. 하지만 SLEEMSA 연구에서는 이러한 임상 및 약물 요인 중 수면 효율 저하와 SDB만이 MSA에서의 EDS 발생과 유의한 연관성을 보였다[9].

과다 졸림을 호소하는 MSA 환자에서 수면 분절 및 질 저하를 측정하고 SDB 또는 주기 사지운동을 확인하기 위하여 PSG 실시가 필수적이다. 또한 객관적인 졸음의 정도를 측정하고 비록 MSA 환자군에서 객관적으로 검증된 바는 없으나 최종적으로 정신자극제(psychostimulant) 사용을 시도해 보기 위해서는 수면잠복기 반복 검사(multiple sleep latency test)를 수행하여야 한다[11].

3. 렘수면행동장애(REM sleep behavior disorder)

MSA에서 가장 흔하게 관찰되는 수면 중 이상 운동은 RBD이다. RBD는 렘수면 동안 근육의 긴장도가 비정상적으로 유지되어 꿈을 꾸는 동안 웃거나 말하거나 소리 지르거나 발로 차거나 보이지 않는 적과 싸우는 등 꿈의 내용에 따른 움직임이 나타나는 사건 수면(parasomnia)이다[15]. RBD는 특발성으로 나타나는 경우도 있지만 대부분의 환자들은 신경퇴행질환, 특히 시누클레인병증(PD, 루이소체치매 또는 MSA)으로 진행된다[16].

2015년에 발표된 한 메타 분석 연구에서 RBD의 유병률을 조사한 결과 총 324명의 MSA 환자들 중 임상적으로 의심되는 RBD의 유병률이 73% (95% confidence interval [CI], 62-84)로 높았으며 총 217명의 MSA 환자들 중 PSG로 확진된 RBD의 유병률은 88% (95% CI, 79-94)로 더 높았다[17]. 이 유병률은 PD 환자에서 알려진 RBD의 유병률(50%)을 상회하는 수치이다.

시누클레인병증 가진 환자에서 RBD는 흔히 운동 및 인지기능의 저하보다 먼저 나타난다[18]. 알파 시누클레인 응집은 뇌간의 꼬리쪽(caudal brainstem)에서 시작하여 한 신경세포에서 다른 신경세포로 전파되는 형태로 머리쪽(rostral brainstem)으로 점진적으로 확산된다. 질병의 전구기에는 렘수면 동안 근긴장 저하(REM atonia)를 담당하는 뇌간 기질인 외측배측피개핵(sublaterodorsal tegmental, SLD) 신경세포(neurons)와 복측연수(ventral medulla, vM) 신경세포에서 병리 변화가 처음 나타난다. 정상적인 렘수면에서는 SLD 신경세포가 vM 신경세포를 흥분시켜 척수 운동신경을 억제하고 이로써 근긴장 소실을 유도한다. 그러나 RBD에서는 시누클레인 매개 세포기능 장애로 인하여 이러한 과정이 손상되어 렘수면 동안 근긴장 소실이 상실되고 결과적으로 RBD의 특징적인 운동 행동이 발생한다(Fig. 1) [19].

대부분의 MSA 환자는 MSA-C와 MSA-P에서의 유병률 차이 없이 질병의 자연 경과 중 특정 시점에서 RBD를 경험하게 된다. 여러 연구 결과들에 의하면 MSA 환자에서 RBD를 진단하기 위하여 특히 증상을 호소하지 않거나 수면 파트너가 없는 환자에서 비디오 수면다원 검사(video-PSG)가 필요하다[20].

MSA 환자와 PD 환자의 RBD 자연 경과를 비교한 연구에서 MSA 환자의 RBD 증상이 다른 신경계 증상 발병 직전에 제한적으로 나타나지만 대부분 신경계 증상 발병 후 몇 년 이내에 사라지는 것이 확인되었다[21]. MSA 환자에서 RBD 증상은 질병 경과에 따라 증가하지 않은 반면 PD에서는 RBD 증상이 질병 경과에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다. MSA의 뇌 병변이 PD보다 더 빠르고 광범위하게 퍼지기 때문에[22] MSA 환자의 RBD 증상은 RBD를 담당하는 뇌간 구조의 진행성 신경퇴행으로 인하여 사라질 수 있다는 가설이 제시되었다. 이와 같은 현상은 MSA의 질병 경과 중 관찰될 수 있는 상태 해리(status dissociatus)로 해석되기도 한다[20]. 상태 해리란 전통적인 수면-각성 상태 간 경계가 붕괴되어 각성, 비렘수면, 렘수면의 특징들이 병합되거나 서로 전이되는 병태생리 상태로 정의된다. Vetrugno 등[20]은 MSA 환자에서 RBD가 점차 감소하는 반면 수면 구조가 더욱 심각하게 붕괴되어 전통적인 수면 단계 구분이 불가능한 상태 해리로 진행되는 사례를 보고하였고 이러한 상태는 RBD의 말기적 형태로 해석될 수 있다고 주장하였다.

MSA의 질병 경과 중 RBD의 높은 유병률에도 불구하고 MSA의 초기 증상으로서 RBD 발생률에 대한 연구는 현재까지 충분히 이뤄지지 않았다. 전체 MSA 표본에서 계산하였을 때 질병 발병의 첫 번째 증상으로 RBD가 나타나는 유병률은 10%에서 60%까지 다양하였다. 2020년 이뤄진 한 연구[23]에서는 MSA 환자 중 특발성 RBD 병력을 가진 환자군에서 27%가 RBD를 질병의 첫 증상으로 보고하였는데 이는 해당 아형에서 RBD가 비교적 초기 단계에서 발현될 수 있음을 보여준다. 전반적으로 MSA에서 RBD의 유병률과 질병의 첫 번째 증상으로서 RBD에 대한 데이터는 RBD가 MSA를 민감하게 진단하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 2008년 제2차 진단 합의 기준에서는 RBD가 MSA에서 흔히 동반되는 수면장애로 언급되었지만 진단적으로 결정적인 지표는 아니며 진단 기준상 공식적인 추가 특징(additional feature)으로 명시되지는 않았다[1]. 이러한 한계로 인하여 초기 단계 MSA의 진단 민감도는 기대에 미치지 못하였다[24]. 이에 따라 2022년 새롭게 제정된 MDS 진단 기준에서는 전구기 MSA라는 연구용 진단 카테고리를 도입하고 PSG로 확진된 RBD를 그 필수 진입 조건 중 하나로 명확히 포함시켰다[3]. 이는 RBD가 질병 초기 단계에서 MSA를 조기에 포착하는 데 있어 진단적 가치를 지닌다는 점이 반영된 결과이다[3]. 한편 전구기 MSA에서 RBD 단독으로는 다른 시누클레인병증(PD, 루이소체치매 등)과의 감별이 충분하지 않기 때문에 임상적 특징 외에도 신경영상 이상, 후각상실증(anosmia), 심장교감기능 영상(123I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy) 이상 등은 제외 기준(exclusion criteria)으로 설정하여 진단의 특이도를 높이려는 방향성이 강조되었는데 현재까지 전구기 MSA에서 이러한 지지 생물 표지자(supportive biomarker)의 유용성을 입증하는 근거는 제한적이며 향후 추가 연구를 통해 진단 기준의 정교화가 필요할 것으로 전망된다[3,25].

마지막으로 질병 발병 시 RBD를 보인 환자는 자율신경계의 빠른 기능 저하와 함께 일반적인 질병 진행 이정표에 더 빠르게 도달하는 경향을 보였다. 이들은 더 빠르고 심각한 질병 진행 양상을 보였으며 이는 MSA에서 보고된 광범위한 뇌간 신경망의 퇴행과도 연관된다. 이러한 퇴행은 뇌간 신경망의 지형학적(topographic) 구조와 기능적(functional) 연결망의 붕괴를 반영한다는 점에서 임상적 의미가 크다[24,26]. 따라서 이러한 환자군에서 협착음(stidor) 및 자율신경계장애를 조기에 인지하고 적극적으로 개입하기 위한 면밀한 추적 관찰이 필요하다.

4. 하지불안증후군과 주기 사지운동 (periodic limb movements)

1) 하지불안증후군(restless legs syndrome)

RLS는 주로 하지에 나타나는 불쾌한 감각과 함께 움직이고 싶은 충동을 특징으로 하는 신경계 질환이다. 이러한 감각 이상은 휴식 시, 특히 저녁이나 밤에 악화되며 움직임으로써 완화되는 경향이 보인다[11].

MSA에서 RLS의 유병률은 연구마다 4.7%에서 28.0%까지 다양하게 나타난다[9,27-29]. 이러한 유병률은 약효 소실, 근긴장 이상, 야간 운동 증상, 정좌불능증 등의 MSA의 여러 증상 때문에 과대평가되었을 가능성이 있다. 반면 video-PSG 연구에서 환자의 약 1/3이 밤에 뚜렷한 하지 불안 증상을 보이는 RLS 특징을 나타냈음에도 불구하고 대부분의 경우 자발적으로 이를 보고하지 않았다는 사실[29]은 MSA에서 RLS가 과소평가될 수 있음을 시사한다. 이는 MSA 환자에게 RLS에 대한 더욱 철저한 질문을 통해 증상을 감지하여야 함을 의미한다. RLS의 진단 기준을 완벽히 충족하지 않더라도 이러한 환자들은 RLS 유사 증후군으로 분류하여야 한다는 주장도 있다[30]. 마지막으로 PD에서와 같이 MSA에서도 RLS는 도파민성 치료의 영향을 받아 증상이 가려지거나 반대로 유발될 수 있다[31]. 이와 같이 MSA에서 RLS 유병률을 정확하게 평가하는 것은 매우 어려워 보인다. 따라서 PD에서 RLS 진단에 대한 민감도와 특이도가 입증된 고정 검사(immobilization test) [32]는 MSA에서도 유용한 진단 도구가 될 수 있다.

MSA에서 RLS의 정확한 병태생리는 명확하지 않으나 몇 가지 가능한 기전이 제안되었다. 우선 도파민계의 기능 이상은 일반적인 RLS의 주요 병리 기전이며 MSA 환자에서도 도파민 경로의 손상과 관련이 있을 수 있다. 특히 MSA-P 환자에서는 흑질-선조체(nigrostriatal) 경로의 광범위한 변성이 이러한 도파민계의 이상을 유발할 가능성이 제기된다[27]. 척수 및 말초 감각 신경계의 이상 역시 RLS의 발생에 기여할 수 있으며 이는 MSA의 자율신경계 및 감각계 침범과 연관될 수 있다[11].

대조군에서와 마찬가지로 MSA 환자에서도 여성이 남성보다 RLS에 더 많이 영향을 받는 것으로 보인다[28]. RLS의 병태생리에 도파민 기능장애가 관여한다는 점에서 예측할 수 있듯이 MSA-P 환자는 MSA-C 환자보다 RLS를 더 많이 겪는 경향이 있다[9,28]. MSA-C 환자도 질병 후기에 파킨슨 증상을 보이기 때문에 질병의 아형에 관계없이 진행된 형태의 MSA에서는 RLS 유병률이 비슷한 범위에 도달할 것으로 생각된다.

RLS는 MSA 환자의 삶과 수면의 질 향상을 위하여 적극적으로 치료되어야 한다. 일반적인 RLS 치료와 마찬가지로 페리틴 수치가 낮으면 철분 보충을 고려하여야 한다[33]. 항히스타민제 및 항콜린제와 같이 RLS를 악화시키는 것으로 알려진 약물은 가능하면 중단하여야 한다. 이후에는 도파민작용제, 클로나제팜 및 아편 유사체 약물을 고려할 수 있다.

2) 수면 중 주기 사지운동 (periodic limb movements during sleep)

수면 중 주기 사지운동(periodic limb movements during sleep, PLMS)은 다리에서 나타나는 전형적이고 반복적인 비발작성 운동으로 일반적으로 발목의 배측 굴곡으로 나타난다. 이는 보통 함께 자는 사람에 의해 보고되고 수면 기록에서 확인된다. PLMS는 종종 수면 분절화를 증가시킨다[11]. 수면 중 PLMS 지표(PLMS index)는 PSG에서 측정되며 수면 1시간당 발생하는 주기적 사지 운동의 횟수를 나타낸다. 이 지표는 수면의 분절화와 밀접한 관련이 있다[34].

MSA 환자에서 보고된 연구들에 따르면 PLMS의 유병률(44-88%)과 PLMS의 빈도 및 강도는 연구마다 큰 차이를 보이는 것으로 알려져 있다[34-36]. 이러한 불일치는 방법론적 문제, 다양한 도파민성 치료법, PLMS 지표를 증가 또는 감소시킬 수 있는 다른 중추신경계 약물과의 연관성, MSA-C/MSA-P 비율의 차이 등으로 설명할 수 있다. 일부 연구에서는 PD에 비해 MSA에서 PLMS 지표가 증가하는 것으로 나타났다[37,38]. 이러한 결과는 MSA 환자에서 PD 환자보다 더 영향을 받을 가능성이 있는 PLMS 생성에 관여하는 척수소뇌경로(spinocerebellar pathway)의 변성의 결과일 수 있다. 한편 MSA 환자의 도파민 작용제의 전체 필요 용량은 일반적으로 PD 환자보다 낮으며 이는 MSA 환자의 사지 운동 증가에 기여할 수 있다[11].

일반적으로 PLMS은 RLS와 관련이 있으며 RLS의 진단을 강화한다. Ghorayeb 등[28]은 MSA에서 PLMS가 RLS 환자에서 더 자주 발생하고 평균 지표가 더 높다는 것을 발견하였지만 이러한 차이가 유의하지는 않았다. 일본인을 대상으로 한 연구에서도 유사한 결과가 관측되었다[35]. PLMS의 존재와 중증도를 비교한 대부분의 연구에서 MSA-C와 MSA-P 간의 차이가 관찰되지는 않았다[28,39]. PLMS는 수면 분절화에 관여하는 경우에만 치료하여야 하며 치료법은 RLS와 동일하다.

5. 수면관련호흡장애 (sleep-related disordered breathing)

1) 협착음(stridor)

수면관련호흡장애(sleep-related disordered breathing, SRBD)는 MSA 환자에서 흔히 발생하는 주요 문제로 보고되어 왔으며 그중에서도 특히 협착음(stridor)은 임상적으로 가장 밀접한 관련이 있는 특징 중 하나로 알려져 있다. 일부 연구에 따르면 수면 중 협착음은 MSA 환자의 약 13-19%에서 발생하는 비교적 흔한 현상이다[12,40]. 이러한 협착음은 성대의 외전 기능 저하로 인하여 후두의 성문부가 좁아지면서 상기도 폐쇄가 발생하는 데 기인한다[41].

수면 중 협착음은 거의 항상 흡기 시 발생하는 특징적인 거친 고음으로 코골이와 구별되는 경우가 많다. 그러나 협착음이 있는 MSA 환자는 구인두 수준에서 상기도 폐쇄가 동반되어 코골이가 발생할 수도 있다[40]. 이 경우 발생하는 흡기음은 협착음과 코골이의 특징이 혼합된 소리이다.

협착음은 MSA-P와 MSA-C 모두에서 나타나며 질병의 모든 단계에서 발생할 수 있고 드물게 질병의 초기 증상일 수 있다[42]. 가능성 있는 MSA (possible MSA) 진단을 뒷받침하는 진단 기준에 포함된 협착음은 PD 및 PSP와 같은 파킨슨증과 관련된 다른 질환에서는 거의 나타나지 않는다.

수면 중 협착음이 있는 환자는 OSAS가 발생할 위험이 높다. 전반적으로 협착음이 있는 환자는 협착음이 없는 환자보다 산소 포화도 감소 및 무호흡-저호흡지수(apnea-hypopnea index)가 유의하게 높다[41]. 질병이 진행됨에 따라 처음에는 수면 중에 나타나는 협착음이 깨어 있는 동안에도 발생할 수 있으며 이는 심각한 성문 협착으로 이어질 수 있다. MSA에서 깨어 있는 동안의 협착음은 급성 호흡부전 및 사망으로 이어질 수 있는 위험한 상태이다[43]. 또한 수면 중 협착음은 생존율 감소 및 수면 중 급사율 증가와 관련이 있기 때문에 생명을 위협하는 상태로 간주된다[43,44].

MSA에서 협착음을 치료하기 위한 두 가지 주요 방법은 기관 절개술과 지속기도양압(continuous positive airway pressure, CPAP)이다[45]. 두 치료법 모두 효과적이지만 비침습적 치료인 CPAP가 우선적으로 고려된다. CPAP를 잘 견디지 못하는 경우, 낮 동안 협착음이 있거나 후두경 검사에서 성대가 움직이지 않는 경우 기관절개술이 권장된다. 한편 기관절개술이 일부의 경우 중추수면무호흡증을 증가시킬 수 있다는 보고가 있다[45]. 그러나 이후 136명의 MSA 환자를 대상으로 한 연구[46]에서는 기관절개술이 더 긴 생존 기간과 관련이 있으며 CPAP보다 환자의 기대 수명을 증가시키는 경향이 있는 것으로 나타났다. Giannini 등이 시행한 대규모 연구에서 협착음의 존재 자체가 아니라 질병 초기 단계에서의 협착음이 짧은 생존 기간의 독립적인 위험 요소임이 입증되었다[46]. 질병 초기 단계에서의 협착음은 호흡 및 기타 중요한 기능을 조절하는 자율신경중추의 심각한 초기 변화를 예고하여 MSA의 기대 수명 단축을 설명할 수 있다[47].

2) 중추수면무호흡증후군(central sleep apnea syndrome)

중추성, 폐쇄성 무호흡의 분류는 호흡 노력의 유무에 따라서 이루어진다(Fig. 2). MSA에서 중추호흡장애는 중추성 무호흡, 수면 중 Cheyne-Stokes 호흡(때로는 깨어 있는 동안에도 나타남), 불규칙적인 호흡 패턴 등을 포함한다[48]. 이러한 장애는 일반적으로 MSA의 후기 단계에서 관찰되지만 초기 증상으로 나타나는 경우도 보고된다[49]. 한편 일부 연구에서는 MSA 환자에서 질병 경과 중 폐쇄수면무호흡이 중추수면무호흡으로 전환될 수 있으며 약 13%의 환자에서 이러한 전환이 관찰된 바 있다[50]. MSA에서 중추호흡장애는 뇌간 및 호흡조절중추의 신경 퇴행으로 인하여 발생한다. 중추성 호흡장애가 있는 환자의 경우 CPAP 치료가 도움이 되지 않을 수 있으며 적응형 서보-환기(adaptive servo-ventilation)의 사용이 권장된다[51].

3) 폐쇄수면무호흡증후군 (obstructive sleep apnea syndrome)

OSAS는 상부 기도의 폐쇄 또는 허탈에 의하여 일어난다. MSA에서 OSAS는 중추수면무호흡증에 비해 흔하며(15-37%) MSA에서 관찰되는 운동감소증(hypokinesia), 경축(rigidity), 근긴장이상증(dystonia), 상기도 근육의 마비(paralysis)와 같은 요인이 MSA 환자에서 OSAS 발생에 기여할 수 있다[52]. CPAP로 효과적으로 치료되며 특히 MSA의 초기 증상을 보이는 환자들에 효과가 있다[12]. 반면 진행된 MSA 증상을 보이는 환자들에게 CPAP의 적용이 어려운 경우가 있다[53]. MSA에 흔히 나타나는 후두개연화증이 있는 환자의 경우 CPAP에 의한 후두개의 하방 전위가 상기도 폐쇄를 증가시켜 치명적인 기도 폐색을 초래할 수 있다[54]. 따라서 수면 시 이상 호흡음이 있는 모든 환자는 이러한 폐색을 배제하기 위하여 야간 호흡음에 대한 기록 분석과 후두경 검사가 이루어져야 한다.

2017년 MSA 환자 28명을 대상으로 OSAS와 생존율 간의 관계를 4.5년 동안 전향적으로 추적한 연구에서 단변량 분석 결과 수면무호흡증, 질병의 중증도 그리고 질병의 기간이 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났다. 그러나 질병 기간과 기저선(baseline)에서의 질병의 중등도로 조정하였을 때 수면무호흡증과 사망률 간의 연관성은 더이상 유의하지 않았으며 이는 OSAS의 존재가 사망률과 관련된 독립적인 요인이 아님을 보여준다[55].

결 론

MSA에서 수면장애는 빈번하고 심각한 결과를 초래할 수 있다. 수면장애는 삶의 질뿐만 아니라 기대 수명에도 매우 중요한 영향을 미치므로 정확하고 효과적인 관리가 필요하다(Table 1). 이를 위하여 모든 MSA 환자에게 수면 기록 검사가 권장되며 특히 협착음의 의심되는 경우에는 치명적인 결과가 초래될 수 있으므로 신속한 검사와 적절한 조치가 필요하다. 뿐만 아니라 수면장애는 질병의 진행에 따라 그 양상이 변할 수 있으므로 정기적인 검사를 통해 추적 관찰이 필요하다.

REFERENCES

1. Gilman S, Wenning GK, Low PA, Brooks DJ, Mathias CJ, Trojanowski JQ, et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Neurology 2008;71:670-676.

2. Gilman S, Low PA, Quinn N, Alvanese A, Ben-Shlomo Y, Fowler CJ, et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neurol Sci 1999;163:94-98.

3. Wenning GK, Stankovic I, Vignatelli L, Fanciulli A, Calandra-Buonaura G, Seppi K, et al. The Movement Disorder Society criteria for the diagnosis of multiple system atrophy. Mov Disord 2022;37:1131-1148.

4. Ben-Shlomo Y, Wenning GK, Tison F, Quinn NP. Survival of patients with pathologically proven multiple system atrophy: a meta-analysis. Neurology 1997;48:384-393.

5. Schrag A, Wenning GK, Quinn N, Ben-Shlomo Y. Survival in multiple system atrophy. Mov Disord 2008;23:294-296.

6. Plazzi G, Corsini R, Provini F, Pierangeli G, Martinelli P, Montagna P, et al. REM sleep behavior disorders in multiple system atrophy. Neurology 1997;48:1094-1097.

7. Wang H, Tang X, Zhou J, Xu Y. Excessive daytime sleepiness is associated with non-motor symptoms of multiple system atrophy: a cross-sectional study in China. Front Neurol 2022;12:798771.

8. Gama RL, Távora DG, Bonfim RC, Silva CE, Bruin VM, Buin PFC. Sleep disturbances and brain MRI morphometry in Parkinson's disease, multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy -a comparative study. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:275-279.

9. Moreno-López C, Santamaría J, Salamero M, Sorbo FD, Alvanese A, Pellecchia MT, et al. Excessive daytime sleepiness in multiple system atrophy (SLEEMSA study). Arch Neurol 2011;68:223-230.

10. Beck RO, Betts CD, Fowler CJ. Genitourinary dysfunction in multiple system atrophy: clinical features and treatment in 62 cases. J Urol 1994;151:1336-1341.

11. De Cock VC. Sleep abnormalities in multiple system atrophy. Curr Treat Options Neurol 2018;20:16.

12. Ghorayeb I, Yekhlef F, Chrysostome V, Balestre E, Bioulac B, Tison F. Sleep disorders and their determinants in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:798-800.

13. Högl B, Seppi K, Brandauer E, Wenning G, Poewe W. Irresistible onset of sleep during acute levodopa challenge in a patient with multiple system atrophy (MSA): placebo-controlled, polysomnographic case report. Mov Disord 2001;16:1177-1179.

14. Seppi K, Högl B, Diem A, Peralta C, Wenning GK, Poewe W. Levodopa-induced sleepiness in the Parkinson variant of multiple system atrophy. Mov Disord 2006;21:1281-1283.

15. Schenck CH, Mahowald MW. REM sleep behavior disorder: clinical, developmental, and neuroscience perspectives 16 years after its formal identification in SLEEP. Sleep 2002;25:120-138.

16. Iranzo A, Santamaria J, Tolosa E. Idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder: diagnosis, management, and the need for neuroprotective interventions. Lancet Neurol 2016;15:405-419.

17. Palma JA, Fernandez-Cordon C, Coon EA, Low PA, Miglis MG, Jaradeh S, et al. Prevalence of REM sleep behavior disorder in multiple system atrophy: a multicenter study and meta-analysis. Clin Auton Res 2015;25:69-75.

18. Högl B, Stefani A, Videnovic A. Idiopathic REM sleep behaviour disorder and neurodegeneration - an update. Nat Rev Neurol 2018;14:40-55.

19. Stefani A, Antelmi E, Arnaldi D, Arnulf I, During E, Högl B, et al. From mechanisms to future therapy: a synopsis of isolated REM sleep behavior disorder as early synuclein-related disease. Mol Neurodegener 2025;20:19.

20. Vetrugno R, Alessandria M, D’Angelo R, Plazzi G, Provini F, Cortelli P, et al. Status dissociatus evolving from REM sleep behaviour disorder in multiple system atrophy. Sleep Med 2009;10:247-252.

21. Nomura T, Inoue Y, Högl B, Uemura Y, Yasui K, Sasai T, et al. Comparison of the clinical features of rapid eye movement sleep behavior disorder in patients with Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65:264-271.

22. Benarroch EE. Brainstem in multiple system atrophy: clinicopathological correlations. Cell Mol Neurobiol 2003;23:519-526.

23. Giannini G, Mastrangelo V, Provini F, Droghini A, Cecere A, Barletta G, et al. Progression and prognosis in multiple system atrophy presenting with REM behavior disorder. Neurology 2020;94:e1828-e1834.

24. Benarroch EE. Brainstem integration of arousal, sleep, cardiovascular, and respiratory control. Neurology 2018;91:958-966.

25. Giannini G, Provini F, Cortelli P, Calandra-Buonaura G. REM sleep behavior disorder in multiple system atrophy: from prodromal to progression of disease. Front Neurol 2021;12:677213.

26. Benarroch EE. Control of the cardiovascular and respiratory systems during sleep. Auton Neurosci 2019;218:54-63.

27. Bhalsing K, Suresh K, Muthane UB, Pal PK. Prevalence and profile of restless legs syndrome in Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders: a case-control study. Parkinsonism Relat Disord 2013;19:426-430.

28. Ghorayeb I, Dupouy S, Tison F, Meissner WG. Restless legs syndrome in multiple system atrophy. J Neural Transm (Vienna) 2014;121:1523-1527.

29. Muntean ML, Sixel-Döring F, Trenkwalder C. No difference in sleep and RBD between different types of patients with multiple system atrophy: a pilot video-polysomnographical study. Sleep Disord 2013;2013:258390.

30. Ferini-Strambi L. RLS-like symptoms: differential diagnosis by history and clinical assessment. Sleep Med 2007;8:S3-S6.

31. Rijsman RM, Schoolderman LF, Rundervoort RS, Louter M. Restless legs syndrome in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20:S5-S9.

32. De Cock VC, Bayard S, Yu H, Grini M, Carlander B, Postuma R, et al. Suggested immobilization test for diagnosis of restless legs syndrome in Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:743-749.

33. Videnovic A. Management of sleep disorders in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Mov Disord 2017;32:659-668.

34. Guo XY, Cao B, Lei F, Huang L, Chen K, Song W, et al. Clinical and polysomnographic features of patients with multiple system atrophy in Southwest China. Sleep Breath 2013;17:1301-1307.

35. Wetter TC, Collado-Seidel V, Pollmächer T, Yassouridis A, Trenkwalder C. Sleep and periodic leg movement patterns in drug-free patients with Parkinson’s disease and multiple system atrophy. Sleep 2000;23:361-367.

36. Shimohata T, Nakayama H, Tomita M, Ozawa T, Nishizawa M. Daytime sleepiness in Japanese patients with multiple system atrophy: prevalence and determinants. BMC Neurol 2012;12:130.

37. Muntean ML, Trenkwalder C, Walters A, Mollenhauer B, Sixel-Döring F. Are REM sleep behavioral events dream enactments? Sleep Med 2015;16:S13.

38. Iranzo A, Santamaría J, Rye DB, Valldeoriola F, Martí MJ, Muñoz E, et al. Characteristics of idiopathic REM sleep behavior disorder and that associated with MSA and PD. Neurology 2005;65:247-252.

39. De Cock VC, Debs R, Oudiette D, Leu S, Radji F, Tiberge M, et al. The improvement of movement and speech during rapid eye movement sleep behaviour disorder in multiple system atrophy. Brain 2011;134:856-862.

40. Wenning GK, Tison F, Shlomo YB, Daniel SE, Quinn NP. Multiple system atrophy: a review of 203 pathologically proven cases. Mov Disord 1997;12:133-147.

41. Iranzo A, Santamaria J, Tolosa E, Vilaseca I, Valledeoriola F, Martí MJ, et al. Long-term effect of CPAP in the treatment of nocturnal stridor in multiple system atrophy. Neurology 2004;63:930-932.

42. Glass GA, Josephs KA, Ahlskog JE. Respiratory insufficiency as the primary presenting symptom of multiple system atrophy. Arch Neurol 2006;63:978-981.

43. Munschauer FE, Loh L, Bannister R, Newsom-Davis J. Abnormal respiration and sudden death during sleep in multiple system atrophy with autonomic failure. Neurology 1990;40:677-679.

44. Shimohata T, Ozawa T, Nakayama H, Tomita M, Shinoda H, Nishizawa M. Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy. J Neurol 2008;255:1483-1485.

45. Jin K, Okabe S, Chida K, Abe N, Kimpara T, Ohnuma A, et al. Tracheostomy can fatally exacerbate sleep-disordered breathing in multiple system atrophy. Neurology 2007;68:1618-1621.

46. Giannini G, Calandra-Buonaura G, Mastrolilli F, Righini M, Bacchi-Reggiani ML, Cecere A, et al. Early stridor onset and stridor treatment predict survival in 136 patients with MSA. Neurology 2016;87:1375-1383.

47. Vetrugno R, Liguori R, Cortelli P, Plazzi G, Vicini C, Campanini A, et al. Sleep-related stridor due to dystonic vocal cord motion and neurogenic tachypnea/tachycardia in multiple system atrophy. Mov Disord 2007;22:673-678.

48. Iranzo A. Sleep and breathing in multiple system atrophy. Curr Treat Options Neurol 2007;9:347-353.

49. Garcia-Sanchez A, Fernandez-Navarro I, Garcia-Rio F. Central apneas and REM sleep behavior disorder as an initial presentation of multiple system atrophy. J Clin Sleep Med 2016;12:267-270.

50. Ohshima Y, Nakayama H, Matsuyama N, Hokari S, Sakagami T, Sato O, et al. Natural course and potential prognostic factors for sleep-disordered breathing in multiple system atrophy. Sleep Med 2017;34:13-17.

51. Hamada S, Takahashi R, Mishima M, Chin K. Use of a new generation of adaptive servo ventilation for sleep-disordered breathing in patients with multiple system atrophy. BMJ Case Rep 2015;2015:bcr2014206372.

52. Vincken WG, Gauthier SG, Dollfuss RE, Hanson RE, Darauay CM, Cosio MG. Involvement of upper-airway muscles in extrapyramidal disorders. A cause of airflow limitation. N Engl J Med 1984;311:438-442.

53. Ghorayeb I, Yekhlef F, Bioulac B, Tison F. Continuous positive airway pressure for sleep-related breathing disorders in multiple system atrophy: long term acceptance. Sleep Med 2005;6:359-362.

54. Shimohata T, Tomita M, Nakayama H, Aizawa N, Ozawa T, Nishizawa M. Floppy epiglottis as a contraindication of CPAP in patients with multiple system atrophy. Neurology 2011;76:1841-1842.

55. Flabeau O, Ghorayeb I, Perez P, Maillard A, Taillard J, Philip P, et al. Impact of sleep apnea syndrome on survival in patients with multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord 2017;35:92-95.

Figure 1.

Synucleinopathic degeneration of rapid eye movement (REM) sleep circuits underlie RBD. (A) In normal REM sleep, the sublaterodorsal tegmental (SLD) neurons activate ventral medulla (vM) neuron cells that inhibit spinal motoneurons to induce motor atonia. (B) In REM sleep behavior disorder (RBD), α-synuclein-mediated dysfunction of these cells leads to loss of REM sleep atonia and the motor behaviors of RBD. Eventually, pathology spreads rostrally towards regions classically associated with the synucleinopathies such as the substantia nigra (SN) and corticolimbic circuits, where it causes the cardinal motor and cognitive manifestations of these disorders. GABA; gamma-aminobutyric acid, INs; insular cortex.

Figure 2.

Differences in the patterns of (A) central and (B) obstructive sleep apnea. The classification between central and obstructive sleep apnea is based on the presence or absence of respiratory effort. If apnea persists for more than 10 seconds without any thoracic or abdominal movement, it is classified as central sleep apnea. If respiratory effort is observed in the thorax or abdomen, or if paradoxical movement is present, it is classified as obstructive sleep apnea.

Table 1.

Sleep disorders in MSA

Sleep disorder	Main features	Prevalence (%)	Diagnostic tools	Treatment state
Insomnia	Difficulty initiating/maintaining sleep	23-28	Clinical assessment, PSG	Antidepressants, anxiolytics, melatonin if OSA is present
	Sleep fragmentation			Antidepressants, anxiolytics, melatonin if OSA is present
	Related to nocturia, anxiety, and depression			Psychiatric counseling
Excessive daytime sleepiness (EDS)	Associated with sleep-disordered breathing and poor sleep efficiency	50	ESS, PSG, MSLT	PSG-based evaluation
Excessive daytime sleepiness (EDS)	May accompany non-motor symptoms	50	ESS, PSG, MSLT	Consideration of psychostimulants
REM sleep behavior disorder (RBD)	Dream-enacting behavior	73-88	Video-polysomnography (vPSG)	Safety education
	Possible prodromal marker of synucleinopathies			Sleep environment modification
	Possible prodromal marker of synucleinopathies			Early detection of stridor/autonomic dysfunction
Restless legs syndrome (RLS)	Urge to move legs with uncomfortable sensations	4.7-28.0	Clinical interview, immobilization test	Iron supplementation, dopaminergic agents, clonazepam, opioids
Restless legs syndrome (RLS)	Worsens at night and at rest, relieved by movement	4.7-28.0	Clinical interview, immobilization test
Periodic limb movements during sleep (PLMS)	Repetitive leg movements during sleep, leading to sleep fragmentation	44-88	PSG	Same as RLS treatment if clinically relevant
Stridor	Inspiratory high-pitched noise due to upper airway narrowing	13-19	Nocturnal breathing sound monitoring, laryngoscopy	First-line CPAP Tracheostomy if needed
Stridor	Associated with reduced survival	13-19	Nocturnal breathing sound monitoring, laryngoscopy	First-line CPAP Tracheostomy if needed
Central sleep apnea syndrome (CSAS)	Periodic cessation of breathing during sleep	-	PSG	Consider adaptive servo-ventilation (ASV)
Central sleep apnea syndrome (CSAS)	Typically seen in late-stage MSA	-	PSG	Consider adaptive servo-ventilation (ASV)
Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS)	Upper airway collapse during sleep	15-37	PSG, CPAP response assessment	CPAP
Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS)	More common than central type in MSA	15-37	PSG, CPAP response assessment	Caution if coexisting laryngomalacia

MSA; multiple system atrophy, PSG; polysomnogram, OSA; obstructive sleep apnea, ESS; Epworth sleepiness scale, MSLT; multiple sleep latency test, REM; rapid eye movement, CPAP; continuous positive airway pressure.