만성 염증탈수초다발신경병의 치료
Treatment of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy
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Trans Abstract
Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is a chronic autoimmune disease of the peripheral nervous system, primarily treated with corticosteroids and intravenous immunoglobulin as first-line therapies. Early treatment yields better outcome before nerve damage caused by the immune response. Once axonal damage has progressed, immunotherapy becomes ineffective, making early intervention crucial. Additionally, as treatment responses vary among patients, it is essential to assess treatment efficacy objectively and tailor therapy accordingly. Since there are currently no biomarkers that accurately reflect disease status, regular physical examinations are necessary to evaluate treatment effectiveness and adjust maintenance therapy. This review outlines the current clinical guidelines for the treatment of CIDP and explores emerging therapeutic options, including neonatal Fc receptor inhibitors and complement pathway inhibitors.
서 론
만성 염증탈수초다발신경병(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)은 자가면역반응이 만성적으로 말초신경기능 부전을 유발하는 대표적인 말초신경계 질환이다. CIDP는 비교적 드문 질환으로 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석을 통한 연구에서 보통 유병률(crude prevalence)을 100,000명당 0.67-7.7명으로 추정하고 있으며[1] 2016년부터 2020년까지 국내 건강보험심사평가원 자료를 기반으로 시행한 연구에서는 연령 보정 유병률(age-adjusted prevalence)을 100,000명당 1.16명[2]으로 추정하고 있다. CIDP는 전형적으로 양쪽에 비교적 대칭적인 감각 이상과 근력 저하가 8주 이상 천천히 진행하는 질환이지만 비전형적인 임상 양상을 보이거나 CIDP와 유사한 임상 양상을 보이는 여러 다른 질환이 있어서 진단이 어려운 경우가 많다[3]. 또한 CIDP는 일차 치료제로 치료 후 장기간 약물 치료 없이 완화 상태를 유지하는 환자가 있는 반면 여러 가지 약제에도 반응하지 않으면서 장기간 약물 치료가 필요한 환자도 있기 때문에 개개인에 맞게 치료하여야 한다.
유럽신경과학회(European Academy of Neurology, EAN)와 국제말초신경학회(Peripheral Nerve Society, PNS)에서는 CIDP의 진단과 치료에 대해 2021년에 지침을 업데이트하였으며[3] 최근 면역조절제의 발달로 특정 면역반응을 조절하는 CIDP 치료제들이 개발되고 있다. 본 논문에서는 CIDP 치료 지침을 알아보고 현재 개발되고 있는 새로운 치료제들을 확인해 보고자 한다.
본 문
1. CIDP 치료 시 유의사항
CIDP는 환자마다 다양한 임상 양상과 치료 효과를 보이는 질환으로 개인에 따라 적절한 치료를 하는 것이 중요하다. 모든 환자에서 공통적인 치료 목표는 가장 적은 치료제 용량으로 가장 좋은 효과가 유지되도록 하는 것이다[4,5]. CIDP 환자를 치료할 때는 다음의 사항들을 고려하여야 한다.
첫째, CIDP 환자의 50-70%는 일차 치료에 반응이 있지만 효과는 환자마다 다르게 나타나서 3개월에서 6개월이 지난 후에 효과가 나타나는 경우도 있다. 따라서 한 가지 약제의 치료 효과를 판정하기 위해서는 최소 3-6개월의 기간 동안은 유지 치료를 한 후 판단하여야 한다[3-6].
둘째, CIDP와 유사한 질환이 많고 감별 진단이 어렵기 때문에 치료에 반응이 없는 경우 유사한 다른 질환의 가능성을 염두에 두고 다시 한번 진단을 의심해 봐야 한다. 특히 최근 CIDP 진단 지침에서 CIDP와 다른 개념으로 분류한 결절병(nodopathy)은 CIDP와 임상 양상은 유사하지만 치료에 대한 효과가 다르기 때문에 CIDP 환자 치료 시 주의하여야 한다[3-5,7].
셋째, 약 30%의 환자는 치료 종결 후 5년 동안 약물 치료 없이 지낼 수 있는 반면[5] 지속적인 약물 치료가 필요한 환자도 있다[8]. 따라서 현재 치료로 증상이 완화된 환자는 치료제를 점진적으로 감량하여야 한다[4,5].
넷째, CIDP는 면역반응에 의하여 초기에는 수초(myelin)의 손상으로 기능장애가 나타나지만 진행하면 축삭(axon)까지 손상되어 이로 인한 장애가 남게 된다. 축삭 손상에 의한 증상은 면역 치료로 호전되지 않기 때문에 축삭 손상이 발생하기 전에 적절한 치료를 하는 것이 중요하다[4]. 한편으로 이미 축삭 손상이 진행되어 발생한 증상은 면역 치료로 호전되지 않기 때문에 이를 치료하기 위하여 과도하게 면역 치료를 하지 말아야 한다[4,5].
이와 같이 증상이 호전되어 치료제를 감량하거나 축삭 손상에 의한 증상으로 더 이상 과도한 치료가 효과가 없음을 판정하기 위해서는 치료 효과에 대한 객관적인 지표가 필요하다. 그러나 CIDP는 치료 효과나 예후를 예측할 수 있는 생물표지자가 없기 때문에 현재까지는 신체 진찰을 이용한 객관적인 지표가 주로 이용되고 있다[3,5]. Table은 주요 연구에서 사용하고 있는 지표들을 정리한 것이다.
Assessment tools for monitoring treatment response in CIDP
2. 일차 치료
코티코스테로이드, 면역글로불린 정맥 주사와 혈장교환술은 잘 알려진 CIDP의 일차 치료이다[7]. 첫 번째 일차 치료에 약 50-70%가 효과가 있고 두 번째 일차 치료를 하면 효과가 없던 환자의 50% 정도가 호전되므로 전체 CIDP 환자 중 80-90%는 일차 치료만으로 호전된다[9]. 혈장교환술은 시술 과정이 어렵고 시술에 따른 부작용이 많으며 치료 시 효과가 장기간 지속되지 않아 반복적으로 시술하여야 해서 일차 치료보다는 치료에 반응하지 않는 중증 환자의 증상을 일시적으로 호전시키기 위한 목적으로 더 많이 사용되고 있다. 따라서 CIDP의 일차 치료는 코티코스테로이드와 면역글로불린 정맥 주사가 주로 사용되고 있다. 코티코스테로이드와 면역글로불린 정맥 주사 중 더 효과가 좋은 치료법으로 알려진 것은 없으며 각각 환자의 동반 질환이나 부작용에 따라 선택하여야 한다. 예를 들어 당뇨병이 있는 환자에서는 면역글로불린 정맥 주사로 치료하는 것이 좋으며 운동신경만 침범한 CIDP는 코티코스테로이드 사용 시 악화될 수 있으므로 반드시 면역글로불린 정맥 주사로 치료하여야 한다[3,10]. 이와 달리 결절병은 면역글로불린 정맥 주사는 효과가 없고 코티코스테로이드나 B세포억제제가 효과적이기 때문에 결절병 가능성이 있는 환자는 코티코스테로이드로 치료하는 것이 바람직하다[5].
1) 코티코스테로이드
코티코스테로이드는 CIDP 치료제 중 최초로 무작위 대조군 연구를 통해 효과가 입증된 약으로[11] 현재까지 많은 환자들에게 일차 치료제로 사용되고 있으며 최근 EAN/PNS 지침에서도 일차 치료제로 권고하고 있다[3]. 그러나 표준화되어 정해진 치료 용량이나 치료 스케줄은 없고 프레드니솔론(prednisolone) 60 mg/day로 4-8주 정도 사용 후 증상에 따라 서서히 감량하는 방법이 가장 널리 사용되고 있다.
프레드니솔론과 고용량 덱사메타손(dexamethasone) 펄스 요법을 비교한 연구에서 고용량 덱사메타손 펄스 요법을 사용한 군에서 프레드니솔론을 사용한 군보다 더 효과가 빠르고 스테로이드에 의해서 나타날 수 있는 당뇨병이나 고혈압 등의 부작용이 적어 CIDP 치료의 한 방법으로 고용량 스테로이드 펄스 요법을 사용하는 근거가 되었다[12]. 고용량 스테로이드 펄스 요법은 메틸프레드니솔론 500 mg/day로 4일간 정맥 주사하거나 덱사메타손 40 mg/day를 4일간 경구로 복용하며 4주 간격으로 치료한다. 다만 치료 기간이 6개월까지만 연구가 되어 있기 때문에 6개월 이상 장기간 사용 시 안정성이 입증되지 않아 주의가 필요하다[4].
2) 면역글로불린 정맥 주사
면역글로불린 정맥 주사는 CIDP 환자에게 0.4 g/kg을 1주일 간격으로 주사하는 방법과 혈장교환술을 비교하는 연구에서 처음 효과가 입증되었으며[13] 이후 유럽과 미국 등 여러 나라의 환자들을 대상으로 대단위 무작위 대조군 연구에서 1 g/kg을 3주 간격으로 치료하면서 효과가 입증되어[14] 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받았다. 이후 후속 연구에서 CIDP 환자에게 총 2 g/kg 면역글로불린을 2-5일 동안 정맥 주사한 후 1 g/kg을 3주 간격으로 유지해서 치료 효과를 입증하였다[6,15]. 이를 바탕으로 최근 EAN/PNS 지침에서는CIDP의 치료를 위하여 면역글로불린 2 g/kg을 2-5일간 정맥 주사하여 치료 반응을 유도하고(유도 치료) 1 g/kg을 매 3주마다 유지할 것을 권고하고 있다(유지 치료) [3]. 이전 연구에 따르면 면역글로불린 치료에 대한 효과가 길게는 6개월이 지나서 나타나는 경우도 있기 때문에[6] 2 g/kg을 2-5일간 치료 후 1 g/kg을 3주 간격으로 2-5회 반복하거나 처음 주사하고 수주 지난 후 2 g/kg 용량으로 한번 더 치료한 뒤 면역글로불린 정맥 주사에 대한 효과를 판정하여야 한다. 유지 치료는 1 g/kg을 3주마다 주사하는 것을 기본으로 하지만 치료 효과에 따라 개별화되어야 하며 치료 효과가 있어 안정적인 경우 매 주사마다 25%씩 용량을 감소하여 주사하면서 서서히 감량하여야 한다. 치료 효과를 판정하기 위해서 앞서 Table에 기술한 객관적인 검사들을 6-12개월마다 시행해서 치료 효과를 판정하여야 한다. 또한 환자에 따라 1 g/kg보다 낮은 용량에서도 효과가 있는 경우도 있기 때문에[16] 유지 치료 용량은 0.4-1.0 g/kg을 2-6주 간격으로 정맥 주사할 수 있다(Fig. A) [3].
Comparison of intravenous immunoglobulin protocol for the treatment of CIDP. (A) EAN/PNS guideline for CIDP. Modified from Van den Bergh et al. [3] (2021) (B) NHS England commissioning criteria guideline for CIDP. Modified from Fehmi et al. [17] (2023). CIDP; chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, EAN; European Academy of Neurology, PNS; Peripheral Nerve Society, NHS; National Health Service.
면역글로불린 정맥 주사 치료 프로토콜은 앞서 기술한 EAN/PNS 지침의 프로토콜과 달리 센터나 국가마다 다른 경우도 많다. 환자마다 유지 치료가 필요한 시기가 다르기 때문에 호전된 후 유지 치료를 하지 않고 기다려서 악화되는 시점을 확인한 후 유지 치료 빈도를 정하는 방법도 있다. 예를 들어 영국에서는 3주 간격으로 2 g/kg을 2-5일간 두 번 연속 정맥 주사하여 증상을 호전시키고 이후 유지 치료가 필요한 시기를 확인하기 위해서 추가 치료하지 않고 주기적 신경계 진찰을 하면서 악화되는 시기를 확인한다. 증상이 악화되기 시작하면 다시 2번의 유도 치료를 해서 상태를 호전시킨 후 확인된 빈도에 따라 유지 치료를 한다. 유지 치료를 할 때도 주사 용량을 매번 20%씩 감량하면서 서서히 줄여 나간다(Fig. B) [17]. 이 외에도 2 g/kg으로 유도 치료를 하고 난 후 0.4 g/kg의 유지 치료를 1주일에 1회씩 하면서 증상에 따라 치료 빈도를 3개월마다 증가시키는 방법으로 치료하는 센터도 있다[4]. 이처럼 면역글로불린 정맥 주사도 정해진 프로토콜은 없으며 유지 치료는 치료 효과에 따라 개개인에 맞춰 치료하여야 한다. 특히 축삭 손상으로 인한 증상은 면역글로불린 정맥 주사 치료에도 효과가 없으므로 신경계 진찰에서 더 이상 호전되지 않고 지속되면 유지 치료를 시작하여야 한다. 또한 면역글로불린 정맥 주사로 장기간 치료받고 있는 환자 중 일부는 위약 효과가 있음이 보고되어[18] 면역글로불린 정맥 주사로 장기간 치료할 때는 Table에 나열된 객관적인 지표를 통해 환자의 상태를 정확히 파악하고 가능한 최소한의 용량으로 치료를 하는 것이 중요하다. 한편으로 면역글로불린은 장기간 치료 시 안정성과 효과가 입증되었으며[19] 초기 Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) 점수가 높은 중증도가 심한 환자나 근력 저하가 심한 환자에서 더 효과가 좋았기 때문에[20] 환자에 따라 유지 치료가 필요한 시기를 개별화하여야 한다.
3) 코티코스테로이드와 면역글로불린 정맥 주사의 비교
코티코스테로이드와 면역글로불린 정맥 주사의 효과를 직접 비교하기는 어렵지만 코티코스테로이드와 면역글로불린 정맥 주사를 6개월간 치료 후 비교한 연구 결과 면역글로불린 정맥 주사가 더 빠르게 효과가 나타났으며 스테로이드 펄스 요법으로 치료한 환자가 부작용으로 약을 더 빨리 중단하였다[21]. 그러나 같은 환자들을 40개월 정도 장기간 추적 관찰한 연구에서 면역 글로불린 정맥 주사 사용군에서 코티코스테로이드 사용군보다 더 빠르게 악화되어 코티코스테로이드 치료가 장기간 효과가 더 좋음을 입증하였다[22]. 이를 바탕으로 최근 EAN/PNS 지침에서는 면역글로불린은 더 빠른 효과를, 스테로이드는 더 장기간의 효과를 보일 것이라고 언급하였다[3].
또한 면역글로불린 정맥 주사나 코티코스테로이드에 효과가 불충분한 환자들에게 두 가지 약을 같이 사용하면 호전될 것이라는 기대가 있었으며[4] 현재 이에 대한 연구가 진행 중이다[23].
4) 면역글로불린 피하 주사
병원에 와서 주사를 맞아야 하는 면역글로불린 정맥 주사의 단점을 보완해서 집에서 환자 스스로 맞을 수 있는 피하 주사가 개발되었다. 면역글로불린 피하 주사의 유용성에 대한 연구들을 보면 면역글로불린 피하 주사도 정맥 주사와 같은 유지 효과가 있었다[24,25]. 이에 EAN/PNS 지침에서 면역글로불린 피하 주사는 유지 치료로 권고하였다. 그러나 피하 주사는 유도 치료로는 효과는 입증되지 않아 유도 치료로 사용은 권하지 않고 있다. 국내에는 면역글로불린 피하 주사가 도입되지 않아 현재 국내에서 사용은 불가능하다.
3. 이차 치료와 단계적 치료
코티코스테로이드나 면역글로불린 정맥 주사가 장기간 필요할 것으로 예측되는 환자에게 이차 치료를 시도해 볼 수 있다. 그러나 대단위 무작위 대조군 연구를 통해 효과가 입증된 약은 없으며 아자싸이오프린(azathioprine), 미코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil), 사이클로스포린(cyclosporine) 등이 이차 치료로 주로 사용하는 약제이다. EAN/PNS 지침에서는 현재까지 연구 결과를 바탕으로 메토트렉세이트(methotrexate), 인터페론 베타(interferon beta) 1a, 핀골리모드(fingolimod), 알렘투주맙(alemtuzumab), 보르테조밉(bortezomib), 에타너셉트(etanercept), 팜프리딘(fampridine), 플루다라빈(fludarabine), 인터페론 알파(interferon alpha), 아바타셉트(abatacept), 나탈리주맙(natalizumab), 타크로리무스(tacrolimus) 등은 사용하지 않도록 권유하고 있다[3].
일차 치료에 부분적으로만 효과가 있거나 전혀 효과가 없는 경우 단계적으로 강화된 치료를 해야 한다. 우선 면역글로불린 치료 간격을 좁히거나 용량을 늘려볼 수 있고[26] 면역글로불린과 코티코스테로이드 치료를 병행하여 볼 수 있다. 사이클로포스퍼마이드(cyclophosphamide)와 리툭시맙(rituximab)은 이런 방법에도 효과가 없는 난치 CIDP의 치료를 위하여 사용되고 있다[4,7].
4. CIDP의 새로운 치료제
현재 CIDP의 새로운 치료제로 개발되고 있는 약들은 이전의 면역억제제와 달리 면역 반응 중 특정 부분만 억제하여 치료 효과를 나타내고 다른 면역 반응은 유지되도록 하여 면역억제제로 인한 부작용을 줄일 수 있다. 현재 신생아Fc수용체(neonatal Fc receptor, FcRn) 차단제(blocker)와 보체경로억제제(complement pathway inhibitor)가 CIDP 치료제로 개발되어 임상시험이 진행되고 있다.
1) FcRn차단제
FcRn은 체내에서 형성된 면역글로불린의 분해를 막아 체내 면역글로불린이 유지되도록 하는 역할을 한다. FcRn차단제는 단클론항체(monoclonal antibody)로 체내 면역글로불린을 감소시켜 효과를 나타낸다.
에프가티지모드(efgartigimod)는 최근의 무작위 대조군 연구를 통해 이전 치료제 종류나 치료 여부에 관계없이 에프가티지모드로 치료 후 INCAT 점수에서 1점 이상 상승하는 임상적 호전이 60-78%의 환자에서 관찰되어 효과를 입증하였다[27]. 에프가티지모드는 2024년 6월 CIDP 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다.
로자놀릭시주맙(rozanolixizumab)은 2차 임상 연구에서 위약과 비교해서 효과를 입증하지 못하였으며[28] 니포칼리맙(nipocalimab)과 바토클리맙(batoclimab)은 임상 연구가 진행 중이다[7].
2) 보체경로억제제
현재까지 개발된 보체경로억제제는 C5를 표적으로 하며 에쿨리주맙(eculizumab)과 라불리주맙(ravulizumab)이 대표적인 약제이다. 현재 에쿨리주맙과 라불리주맙은 아세틸콜린 수용체항체 양성 중증근무력증과[29-31] 시신경척수염 범주 질환(neuromyelitis optica spectrum disorder)에서[31] 치료제로 사용되고 있으며 미국 FDA의 승인을 받았다. 그러나 C5억제제는 고전보체경로(classical complement pathway)뿐만 아니라 대체보체경로(alternative complement pathway)까지 억제함으로써 수막알균수막염(meningococcal meningitis) 등의 감염 위험이 높아지는 부작용이 있었다[30]. 이를 보완하기 위하여 고전보체경로 중 최초 단계인 C1을 표적으로 하는 약제들에 대한 연구가 진행 중이다. SAR445088은 C1s에 대한 단클론항체로 건강한 성인에서 심각한 부작용이 없음이 입증되었으며[32] 현재 CIDP 치료제로 2상 임상시험이 진행 중이다[33].
결 론
CIDP를 치료하기 위해서는 코티코스테로이드와 면역글로불린 정맥 주사가 일차 치료이며 일차 치료에 반응이 충분하지 않을 경우 이차 치료를 병행한다. 일차 치료 중 더 효과가 좋은 약은 없으며 환자의 동반 질환과 CIDP 상태에 따라 일차 치료를 선택하여야 한다. 일차 치료로 호전되고 난 후 유지 치료가 필요한 기간은 환자마다 다르기 때문에 환자 개개인에 맞는 개별적인 치료가 필요하다. 따라서 치료 효과를 판정하기 위하여 주기적으로 신경계 진찰과 객관적인 지표를 확인하여야 하며 이에 따라 개별적인 유지 치료가 필요하다.
현재 개발된 일차 치료로 80-90%의 CIDP 환자는 호전되지만 일차 치료와 이차 치료를 병행해도 호전되지 않는 난치 CIDP 환자의 치료는 아직 제한적이다. 이런 난치 CIDP 환자를 치료하고 일차 치료의 부작용을 줄이기 위하여 특정 면역 반응만을 억제하는 새로운 약물들이 개발 중이며 향후 CIDP 치료에 새로운 방향이 될 수 있을 것이다.