Persistent Headache Attributed to Past Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome Demonstrating Significant Improvement with Fremanezumab
- Ji Hyun Kim, MD, Jinhyuk Cho, MD
과거의 가역뇌혈관수축증후군에 기인한 지속 두통 환자에서 프레마네주맙 치료로 유의한 호전을 보인 증례
- 김지현, 조진혁
- Received November 20, 2024; Revised December 19, 2024; Accepted December 24, 2024;
- ABSTRACT
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A 45-year-old woman with a history of migraine experienced thunderclap headaches, after which cerebral vasospasm was confirmed by brain magnetic resonance angiography. Nimodipine treatment initially improved the headache, but moderate daily headaches persisted despite vasospasm resolution. Conventional headache medications including topiramate, propranolol and amitriptyline proved ineffective. Treatment with fremanezumab, a calcitonin gene-related peptide (CGRP)-targeted therapy, resulted in significant reduction of headache frequency and intensity after 3 months. This case suggests the potential effectiveness of CGRP inhibition for persistent headaches following reversible cerebral vasoconstriction syndrome.
가역뇌혈관수축증후군(reversible cerebral vasoconstriction syndrome, RCVS)은 벼락두통 이후 다발성 뇌혈관 협착이 발생한 뒤 3개월 이내에 뇌혈관 협착이 정상적으로 돌아오는 증후군이다[1,2]. 보통 뇌자기공명혈관조영술, 뇌전산화단층혈관조영술 그리고 경대퇴뇌혈관조영술 등이 진단에 필요하며 뇌혈관 수축이 관찰된 이후 추적 영상에서 뇌혈관 수축이 호전되는 소견이 필요하다. 두통은 벼락두통 양상으로 시작되어 이후 경한 두통이 지속되는 것이 특징적이며 발살바 유사 조작, 울음, 기침, 운동, 성행위 시에 발생할 수 있고 산후 상태나 혈관활성물질이 유발 요인이 될 수 있다[1]. RCVS는 일반적으로 단상(monophasic) 발병 질환으로 여겨지지만 일부 환자에서는 재발하는 경우가 있다[2,3]. 한 연구에 따르면 RCVS 환자의 22%에서 만성 두통이 지속되었으며 두통은 주로 후두부와 측두부에 경미한 형태로 나타났다. 이 중 20%는 국제두통질환분류 제3판에 부합하는 편두통 양상을 보였다[2]. 국제두통질환분류 제3판에서는 RCVS에 기인한 두통이 발생 시부터 3개월 이상 지속되는 경우에는 과거의 RCVS에 기인한 지속 두통으로 분류하였다[4]. 저자들은 편두통 과거력이 있던 환자가 벼락두통 이후에 발생한 뇌혈관 수축이 완전히 호전되었음에도 2년 가까이 지속적으로 두통을 호소하여 프레마네주맙(fremanezumab) 치료 이후 두통이 호전된 증례를 경험하여 이를 보고하는 바이다.
- 증 례
- 증 례
편두통 과거력이 있던 45세 여성이 내원 3일 전부터 발생한 두통을 주소로 신경과 외래를 내원하였다. 환자는 10대 때 간헐적으로 심한 두통과 오심이 있었던 병력이 있었으나 이후 30년간 두통은 없었다고 하였다. 내원 3일 전 환자는 수영 강습 중 잠영을 지속하다 갑작스럽게 양측 측두엽 주변에 터질 듯한 양상의 두통이 발생하였으며 1-2분 내에 시각아날로그척도(visual analogue scale, VAS) 8점까지 증가하였다가 수십 분 후 VAS 5점으로 호전되었다. 다음 날에도 수영 강습 중 동일한 양상의 벼락두통이 두 차례 더 발생하였다. 내원 당시 두통 이외에 구역, 구토, 빛공포증, 소리공포증, 어지럼 등의 동반 증상은 없었으며 발열이나 상기도감염 징후도 관찰되지 않았다. 신경계 진찰에서 국소신경학적 이상 소견은 발견되지 않았다.갑작스럽게 발생한 두통에 대하여 뇌자기공명영상, 자기공명혈관조영술을 하였고 양측 중대뇌동맥(middle cerebral artery)의 M1분절, 양측 전대뇌동맥(anterior cerebral artery)의 A1분절, 우측 척추동맥(vertebral artery)의 V4분절 및 양측 내경동맥(internal carotid artery) 원위부에서 다발성 뇌혈관 수축이 확인되었다(Fig. A, B). 뇌실질에는 뇌출혈, 뇌경색을 포함한 이상 소견은 관찰되지 않았다. 총 콜레스테롤, 중성지방, 저밀도콜레스테롤을 포함한 다른 혈액 검사 결과에서는 특이 소견은 확인되지 않았다.상기 결과 및 환자의 증상을 종합하였을 때 저자들은 RCVS 소견으로 환자에게 니모디핀을 투약하였다. 니모디핀은 30 mg 하루 3회에서 서서히 증량하여 첫 2주간 60 mg을 하루 6회 환자에게 투여하였으며 환자가 일을 2주간 쉬는 동안 두통은 VAS 3점까지 점차 호전되었다. 그러나 사무직을 다시 시작하면서부터 두통이 VAS 5점으로 악화되어 2달간 일을 쉬면서 그 기간 동안 니모디핀 60 mg을 하루 3-5회로 복용하였다. 두통 발생 이후 약 80일 뒤에 추적한 뇌자기공명혈관조영술에서는 이전에 확인된 뇌혈관 수축이 완전히 호전되었다(Fig. C, D). 이후 니모디핀을 30 mg 하루 3회로 감량하였으며 니모디핀 치료 이후로는 벼락두통은 발생하지 않았다. 그러나 다시 일을 시작한 뒤로 두통의 강도가 VAS 3-5점으로 매일마다 지속되었으며 니모디핀 1달 더 지속 후 총 100여일 복용 후 중단하였다.환자는 뇌혈관 수축이 호전되었음에도 구역, 구토, 빛공포증, 소리공포증의 편두통 동반 증상이 없이 두통이 지속되었다. 두통 치료를 위하여 토피라메이트 25 mg으로 시작하여 100 mg까지 증량하였고 프로프라놀롤을 20 mg에서 40 mg까지 증량하여 총 23개월간 투약하였다. 또한 아미트립틸린을 5 mg에서 10 mg까지 14개월 동안 병용하였으나 두통의 뚜렷한 호전은 없었다. 두통 발생 시 라스미디탄을 추가로 복용하였으나 심한 졸림과 더불어 큰 효과가 없었다. 벼락두통 발생 150일 뒤 추적한 뇌자기공명영상 및 뇌자기공명혈관조영술에서는 여전히 특별한 이상 소견은 관찰되지 않았다. 환자의 두통은 매일 지속되었으며 벼락두통 이후 1년여째 편두통장애척도(migraine disability assessment, MIDAS) 점수는 31점, 2년여째 MIDAS 점수는 다소 감소하여 16점이었으나 여전히 월간 두통일수가 15일 이상이었다. 과거 편두통 병력이 있었지만 최근 30년간 두통이 없던 환자로 벼락두통 이후 다발성 뇌혈관 수축들이 호전되었음에도 두통이 지속되어 프레마네주맙 225 mg을 4주 간격으로 주사 치료를 시작하였다. 첫 번째 프레마네주맙 225 mg 치료 시작 후 4주 뒤 추적에서는 월간두통일수 30일로 큰 호전을 보이지 않았으나 두 번째 주사 이후 월간두통일수 20일, 세 번째 주사 치료 이후 월간두통일수 10일 정도로 서서히 호전되었다. 두통의 빈도뿐 아니라 강도도 감소하여 3개월 간의 MIDAS 점수는 0점으로 확인되었다.
- 고 찰
- 고 찰
RCVS에서 발생하는 다발성 뇌혈관 수축의 병태생리는 현재까지 뚜렷하게 밝혀지지 않았으나 뇌혈관긴장 조절 이상, 교감 신경의 과활성, 혈관 내피의 기능장애, 혈액뇌장벽의 파괴 및 삼차신경-혈관 통각수용체(trigeminovascular nociception) 작용의 변화 등 여러 원인 가설이 있다[5]. 과도한 교감신경 활성으로 혈관의 긴장 변화가 일어나고 이로 인하여 뇌혈관 수축과 혈관 확장을 일으킬 수 있다. 또한 갑작스러운 혈압 상승 및 발살바 조작은 교감신경 활성도를 올릴 수 있으므로 교감신경의 과도한 활성화는 RVVS의 병인으로 설명될 수 있다[5]. 삼차 혈관성 경로(trigeminovascular pathway)는 생리적으로 뇌혈관에 유일한 감각신경을 지배하여 혈관 수축 자극 이후 혈관 긴장을 회복시키는 역할을 하고 이러한 작용은 삼차 통각수용체(trigeminal nociceptor)에서 분비되는 강력한 혈관 확장성 신경펩타이드인 칼시토닌유전자관련펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP)에 의하여 이루어질 가능성이 있다[5]. RCVS 환자에서도 이와 같은 삼차혈관반사가 활성화될 수 있으며 급성 혈관 수축 이후 삼차혈관반사의 과도한 활성화를 통한 혈관 긴장이 회복하는 과정이 발생한다[5]. 이는 RCVS가 단순한 뇌혈관 수축의 문제를 넘어서 삼차신경계와 관련된 복잡한 신경혈관 조절의 이상과 연관될 수 있음을 시사한다. 다른 연구에서는 RCVS의 급성기와 편두통의 발작기에서 let-7a-5p, let-7b-5p, let-7f-5p 등의 microRNA들이 상향 조절(upregulation)되었다가 RCVS의 관해기 또는 편두통의 발작 간 단계에서는 정상 수치로 돌아옴을 발견하였다[6]. 이러한 microRNA들은 CGRP 의존성 삼차혈관반사를 조절할 수 있는 가능성이 있으며 이는 RCVS와 편두통 사이의 급성 통증과 관련된 병리 기전을 설명하는 데 도움이 된다. 특히 let-7b의 억제는 뒤뿌리신경절(dorsal root ganglion) 신경세포에서 transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) 전류와 자발적 통증을 감소시켰으며 반대로 TRPA1의 활성화는 삼차신경절에서 CGRP 분비를 유도하고 삼차혈관반사를 일으킬 수 있는 것으로 알려졌다[6]. 따라서 RCVS 급성기 이후 let-7 family microRNA의 활성화로 인한 삼차신경절에서의 CGRP 분비는 편두통 환자에서 지속적인 두통이 발생할 수 있는 배경이 될 수 있으며 RCVS와 편두통은 두통 발생 메커니즘에서 공통적인 신경화학적 기전을 공유할 가능성이 있다. 특히 과거의 RCVS에 기인한 지속 두통의 대표적인 주요 위험인자로 편두통 병력이 포함된다는 점[3]은 두 질환이 삼차혈관반사와 CGRP 분비와 밀접하게 연관되어 있음을 뒷받침하는 근거가 된다. CGRP는 뇌혈관의 이완과 관련된 신경펩타이드로 CGRP 표적 치료는 뇌혈관 이완을 가역적으로 억제한다. 일반적으로 혈관 수축을 직접적으로 유발하지 않지만 몇몇 사례에서 편두통 환자의 CGRP 표적 치료 이후 RCVS가 악화 또는 유발되었다고 보고하였다[7-9]. 다만 각 사례를 살펴보면 RCVS를 일으킬 수 있는 선행 요인이 존재하였다. 예를 들어 선택적세로토닌재흡수저해제를 복용 중인 환자가 편두통 조절을 위하여 매일 리자트립탄을 복용하다가 벼락두통이 먼저 발생하였으며 이를 조절하기 위하여 프레마네주맙을 주사한 뒤 RCVS가 악화된 증례 보고가 있었다[7]. 다른 사례에서는 에레누맙 두 번째 주사 이후 성관계 중 발생한 두 차례의 벼락두통과 함께 엘레트립탄을 복용한 뒤 RCVS가 유발된 사례이다[8]. 마지막 사례에서는 편두통 환자에게 갈카네주맙 240 mg을 투여한 후 뇌자기공명혈관조영술에서 혈관 수축이 확인되어 RCVS로 보고하였으나 3개월째 추적 영상에서 혈관 수축이 남아있었으며 환자가 벼락두통을 호소하지 않았으므로 전형적인 RCVS의 사례는 아니었다는 점에서 보고의 한계가 있다[9]. CGRP 표적 치료가 뇌혈관 이완을 방해할 수 있다는 점에서 RCVS의 급성기 치료로 고려하는 것은 적절하지 않다고 생각된다. 그러나 뇌혈관 수축이 완전히 호전된 이후에도 3개월 이상 두통이 지속되는 경우 과거 RCVS에 기인한 지속 두통의 치료로 CGRP 표적 치료를 고려할 수 있을 것이다.본 증례는 편두통 병력이 있으나 30년간 두통이 없었던 환자로 벼락두통 발생 후 다발성 뇌혈관 수축이 확인되었다. 추적한 영상에서 뇌혈관 수축은 호전되었으며 두통을 유발할 만한 뇌병변도 발견되지 않았다. 그럼에도 환자는 2년간 오심이나 빛공포증 및 소리공포증이 동반되지 않는 VAS 3-5점의 두통이 지속되었다. 과거의 RCVS에 기인한 지속 두통으로 토피라메이트, 프로프라놀롤 및 아미트립틸린 약제에는 크게 반응이 없었으나 프레마네주맙 세 차례 치료 이후 큰 부작용 없이 두통의 유의미한 호전을 보여 이를 보고하는 바이다.
Figure.
Initial and follow-up brain MRA. (A) Initial MRA shows multiple cerebral vasospasm in the both middle cerebral arteries, anterior cerebral arteries, right vertebral artery (arrows) and (B) distal segments of both internal carotid arteries (arrows). (C, D) A follow-up MRA performed 80 days after symptom onset demonstrated complete resolution of the cerebral vasospasm. MRA, magnetic resonance angiography.
- REFERENCES
- REFERENCES
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