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심방섞동곌 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작을 가진 환자에서 최신 항혈전치료에 대한 지칚

특별Ʞ고

Published online: August 1, 2016

DOI: https://doi.org/10.17340/jkna.2016.3.3

Focused Update of Guidelines for Antithrombotic Management of Patients with Atrial Fibrillation and Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack

Keun-Hwa Jung, MD, Kyung-ho Yu, MDa, Young-Dae Kim, MDb, Jong-Moo Park, MDc, Keun-Sik Hong, MDd, Jeong-Ho Rha, MDe, Sun-Uk Kwon, MDf, Hee-Jun Bae, MDg, Ji-Hoe Heo, MDb, Byung-Chul Lee, MDa, Byung-Woo Yoon, MD

Department of Neurology, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

aDepartment of Neurology, Hallym Neurological Institute, Anyang, Korea

bDepartment of Neurology, Yonsei University Hospital, Seoul, Korea

cDepartment of Neurology, Eulji General Hospital, Eulji University, Seoul, Korea

dDepartment of Neurology, Ilsan Paik Hospital, Inje University, Goyang, Korea

eDepartment of Neurology, Inha University Hospital, Incheon, Korea

fDepartment of Neurology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea

gDepartment of Neurology, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea

심방섞동곌 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작을 가진 환자에서 최신 항혈전치료에 대한 지칚

정귌화, 유겜혞a, 김영대b, 박종묎c, 홍귌식d, 나정혞e, 권순억f, 배희쀀g, 허지회b, 읎병철a, 윀병우

서욞대학교 의곌대학 서욞대학교병원 신겜곌

a한늌대학교 의곌대학 한늌대학교성심병원 신겜곌

b연섞대학교 의곌대학 섞람란슀병원 신겜곌

c을지대학교 의곌대학 녞원을지병원 신겜곌

d읞제대학교 의곌대학 음산백병원 신겜곌

e읞하대학교 의곌대학 읞하대학교병원 신겜곌

f욞산대학교 의곌대학 서욞아산병원 신겜곌

g서욞대학교 의곌대학 분당서욞대병원 신겜곌

Address for correspondence: Kyung-ho Yu, MD  Department of Neurology, Hallym Neurological Institute, 22 Gwanpyeong-ro 170beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14068, Korea 
Tel: +82-31-380-3743 Fax: +82-31-380-4659 E-mail : ykh1030@hallym.ac.kr

This is a secondary publication of an essay of same title which was published in Journal of Stroke 2015; 17(2): 210-215 by permission of the Korean Stroke Society Editor.

This article was copublished in Journal of Stroke as form of Executive Summary.

Received January 28, 2015;       Revised March 9, 2015;       Accepted March 9, 2015;

Copyright © 2016 Korean Neurological Association

ABSTRACT
Cardioembolic stroke related to atrial fibrillation is problematic due to high recurrence, mortality, and morbidity rates. The optimal anticoagulant therapy therefore needs to be applied to prevent the occurrence of a second stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The oral anticoagulant warfarin has traditionally been used, but it is limited by its narrow efficacy window, complex pharmacokinetics, and multiple drug interactions, thus requiring frequent blood monitoring. New oral anticoagulants have recently been developed that target a specific coagulation component. Dabigatran (a direct thrombin inhibitor) and rivaroxaban, apixaban, and edoxaban (inhibitors of factor Xa) have advantages of rapid action time, short half-life, stable plasma concentration, and few drug interactions. Large randomized clinical trials and meta-analyses have recently been published on the efficacy and safety of these new oral anticoagulants. Based on the results obtained in recent clinical trials, we have revised the recommendations for selecting optimal anticoagulant therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation.

Key words: Oral anticoagulant, Ischemic stroke, Secondary prevention, Atrial fibrillation, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban

서 론
서 론
우늬나띌 병원Ʞ반 등록자료에 의하멎 심장성색전뇌졞쀑은 점찚 슝가하여 최귌에는 전첎 허혈뇌졞쀑의 ì•œ 20%륌 찚지하고 있윌며[1], 허혈뇌졞쀑 환자의 19%에서 심방섞동읎 있닀[2]. 심방섞동은 심장성색전뇌졞쀑의 가장 흔한 위험읞자로 나읎가 듀수록 유병률읎 높아지므로[3], 향후 심방섞동윌로 읞한 허혈뇌졞쀑의 발생은 슝가할 것읎닀. 심방섞동윌로 읞한 허혈뇌졞쀑읎나 음곌성허혈발작읎 발생한 겜우, 출혈 부닎읎나 특별한 ꞈꞰ사항읎 없닀멎 읎찚예방을 위한 항응고제치료는 반드시 고렀핎알 한닀. 항응고제는 전통적윌로 와파늰을 사용핎왔윌나 최귌 횚곌와 안전성읎 입슝된 새로욎 겜구항응고제(New oral anticoagulant, NOAC)가 개발, 승읞되멎서 심방섞동 환자의 뇌졞쀑 읎찚예방을 위한 죌요 치료법윌로 자늬잡고 있닀. 2015년 1월 현재 직접튞롬빈억제제읞 닀비가튞란(dabigatran)곌 직접 Xa억제제읞 늬바록사반(rivaroxaban), 아픜사반(apixaban), 에독사반(edoxaban)읎 대표적읞 앜묌읎며, 국낎에서 닀비가튞란, 늬바록사반, 귞늬고 아픜사반은 승읞을 받아 임상진료싀에서 처방읎 가능하고, 에독사반은 심사 쀑읎닀. 뇌졞쀑임상연구섌터(Clinical Research Center for Stroke) 진료지칚 집필위원회(읎하 집필위원회)는 2007년 6월 30음까지 발표된 귌거륌 반영하여 제1판 한국뇌졞쀑임상진료지칚을 2009년 5월에 발간하였닀. 2009년 뇌졞쀑 읎찚예방 진료지칚에는 새로욎 항응고제에 대한 권고안읎 포핚되지 않았는데(Table 1), ê·ž 동안 발표된 새로욎 항응고제의 임상시험, 섞부분석, 귞늬고 메타분석 연구의 귌거가 뇌졞쀑 읎찚예방을 위한 항혈전제 치료에 쀑요한 영향을 쀄 수 있닀고 판닚하여 진료지칚을 개정하Ʞ로 결정하였닀.
귌거 검색곌 귌거수쀀 평가 방법
귌거 검색곌 귌거수쀀 평가 방법
진료지칚 개정 곌정은 국제 표쀀 방법읞 Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE II)에 따띌서 진행하였닀. 지칚 개정에 필요한 몚든 슝거륌 검색, 수집, 평가하여 귌거수쀀곌 권고수쀀을 정하였닀. 묞헌 수집은 한국뇌졞쀑임상연구섌터의 표쀀 방법에 따띌서 검색 êž°ê°„, 발표 형식, 쀑요닚얎, 검색 방법, 데읎터베읎슀 종류륌 정하였닀. 볞 지칚 개정을 위하여 Pubmed, National Guideline Clearinghouse에서 2007년 7월부터 2014년 5월까지 심방섞동(atrial fibrillation) AND 뇌졞쀑(stroke) OR 음곌성허혈발작(transient ischemic attack) AND 항응고제(anticoagulant) AND 닀비가튞란(Dabigatran) OR 늬바록사반(Rivaroxaban) OR 아픜사반(Apixaban) OR 에독사반(Edoxaban) AND 와파늰(Warfarin) AND 뇌졞쀑(Stroke) 킀워드륌 가진 연구녌묞 쀑 메타분석/첎계적분석 녌묞, 묎작위대조군비교연구 녌묞윌로 제한하여 자료륌 추출하였닀. 음찚 검색윌로 심방섞동 환자에서 항응고제 사용에 대한 검색을 진행하였고, 읎찚 검색윌로 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작읎 있는 환자로 국한하여 항응고제 사용에 대한 검색을 진행하였닀. 읎 쀑 칎테터절제(catheter ablation), 심장윚동전환(cardioversion), 판막치환술(valve replacement surgery), 좌심방귀폐쇄술(left atrial appendage closure)을 받은 환자륌 대상윌로 한 연구는 배제하였닀.
비판막성심방섞동 환자의 읎찚예방 진료지칚 개정을 위핎서 앞에 Ʞ술한 검색 방법에 따띌 묎작위대조군비교연구 8개, 메타분석 5개, 하위분석 4개, 국왞 진료지칚 3개륌 추출하였닀. 권고수쀀은 귌거수쀀에 따띌 결정하였는데, 귌거자료의 수쀀을 평가하Ʞ 위핎서는 윔크란(Cochrane)에서 제공하는 GRADEpro륌 활용하였닀. GRADEpro는 1) 디자읞한계, 2) 읎형성(inconsistency), 3) 간접성(indirectness), 4) 부정확성, 5) 출판비뚀늌에 대하여 평가Ʞ쀀을 제공하였고, 각 항목당 0 (없음), 1 (쀑대핚), 2 (맀우 쀑대핚)로 구분하여, 귌거의 질을 높음(high), 쀑간(moderate), 낮음(low), 맀우 낮음(very low)윌로 평가한닀. 볞 개정 지칚에서는 국왞 진료지칚 3개륌 제왞한 17개의 새로욎 귌거자료에 대핎서 GRADEpro방법을 적용하여 귌거의 질을 평가하였닀. 집필위원회에서 채택한 개정 권고안의 귌거수쀀곌 권고수쀀은 US Agency for Health Care Policy and Research에서 제안한 방식에 Ʞ반을 두었닀(Table 2). 각 권고사항은 수정 덞파읎(Delphi)방법을 통핎 뇌졞쀑임상연구섌터에서 지명한 전묞가 합의에 의핎 도출되었고 뇌졞쀑임상연구섌터 욎영위원회의 검토와 의견을 반영하여 수정 곌정을 거친 후 최종 권고안을 마렚하였닀.
심방섞동 환자의 항혈전제 치료에 대한 새로욎 연구 자료
심방섞동 환자의 항혈전제 치료에 대한 새로욎 연구 자료

1. 대규몚 임상연구

1. 대규몚 임상연구

1.1. Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE)-A [4]
1.1. Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE)-A [4]
ACTIVE-A는 항응고제 치료가 부적합한 심방섞동 환자 7,554명을 대상윌로 아슀플늰 닚독요법곌 아슀플늰/큎로플도귞렐 병합요법을 비교한 연구읎닀. 음찚결곌변수읞 뇌졞쀑, 심귌겜색, 비쀑추신겜계 전신색전슝 또는 혈ꎀ성사망의 복합사걎 연간발생률읎 병합요법군 6.8%로 닚독요법군 7.6%에 비핎 유의하게 낮았지만(relative risk [RR], 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.81-0.98; p=0.01), 죌요출혈 부작용의 연간발생률은 병합요법군에서 유의하게 높았닀(2.0% versus 1.3%; RR [95% CI], 1.57 [1.29-1.92]; p<0.001). 아슀플늰 닚독투여에 비핎 아슀플늰/큎로플도귞렐 병용요법을 했을 때 죌요혈ꎀ사걎 발생의 상대위험도가 0.89읎지만 절대위험도 감소는 0.8%/년읞 반멎 죌요출혈에 대핮 절대위험도슝가가 0.7%/년읎닀. 죌요출혈곌 죌요혈ꎀ사걎 발생을 합쳐서 결곌변수로 볎멎 상대위험도는 0.97로 유익하닀고 판닚하Ʞ 힘듀닀. 병합요법읎 닚독요법에 비하여 뇌졞쀑곌 혈ꎀ질환 발생에 대한 우월한 예방횚곌륌 입슝한 대규몚 연구였지만, 출혈부작용읎 높았던 점은 고렀핎알 할 부분읎닀.
1.2. Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) [5]
1.2. Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) [5]
RE-LY 임상시험은 한 가지 읎상 위험읞자가 있는 비판막성심방섞동 환자 18,113명을 대상윌로 두 가지 용량의 튞롬빈억제제읞 닀비가튞란곌 와파늰을 비교한 PROBE(prospective, randomized, open-label, blinded endpoint) 연구읎닀. 닀비가튞란-110 mg, 닀비가튞란-150 mg, 와파늰 군에서 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 연간 발생빈도는 각각 1.53%, 1.11%, 1.69%였고, 죌요출혈 부작용의 연간 발생빈도는 2.71%, 3.11%, 3.36% 였닀. 닀비가튞란 - 110 mg은 와파늰에 비하여 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 발생에 대한 예방횚곌는 비슷하였고(RR [95% CI], 0.91 [0.74-1.11]; p<0.001 for non-inferiority; p=0.34 for superiority), 죌요출혈은 유의하게 감소하였닀(p=0.03). 닀비가튞란 - 150 mg은 와파늰에 비하여 횚곌멎에서는 우월하였고(RR [95% CI], 0.61 [0.53-0.82]; p<0.001 for superiority), 안전성은 비슷하였닀(p=0.31). 또한, 읞종, 지역에 따륞 찚읎륌 분석한 RE-LY의 섞부연구에서[6] 와파늰 대비 닀비가튞란의 횚곌와 안전성은 읞종에 따띌 큰 찚읎가 없었닀. 당, 와파늰을 복용했을 때 출혈뇌졞쀑읎 비아시아읞에 비핎서 아시아읞에서 더 많읎 발생하였는데 닀비가튞란을 복용했을 때는 두 읞종 몚두 유의하게 감소하였닀.
1.3. Long-term Multicenter Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) [7]
1.3. Long-term Multicenter Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) [7]
RELY-ABLE은 RE-LY의 평균 2년동안 추적ꎀ찰하고 추가로 2.25년 더 연장하여 닀비가튞란 110 mg곌 150 mg을 비교한 장Ʞ추적ꎀ찰연구로 연간 뇌졞쀑 혹은 전신색전슝 빈도는 닀비가튞란 - 110 mg, 닀비가튞란 - 150 mg에서 각각 연간 1.60%, 1.46%로 읎전 결곌와 유사하였윌나, 죌요출혈 부작용은 연간 2.99%, 3.74%로 닀비가튞란 - 150 mg에서 유의하게 슝가하는 겜향을 볎였닀.
1.4. Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) [8]
1.4. Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) [8]
ROCKET-AF는 쀑등도 읎상 위험성읎 있는 심방섞동 환자 14,264명에서 Xa억제제읞 늬바록사반(20 mg, 1음 1회; 사구첎여곌윚 30-49 mL/min읞 겜우 15 mg, 1음 1회)곌 와파늰을 비교한 묎작위읎쀑맹검 임상시험읎닀. ROCKET-AF는 닀륞 임상시험에 비핎 뇌졞쀑 읎찚예방에 핎당되는 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작의 곌거력읎 있는 환자가 52.4%로 닀륞 연구에 비핎서 높았고, 와파늰 군에서 INR읎 목표범위에 유지된 êž°ê°„(time in INR therapeutic range, TTR)읎 55%로 닀륞 연구에 비하여 낮았닀. 치료의도집닚(Intention-to-treat)분석에서 연간 뇌졞쀑곌 전신색전슝 발생률은 늬바록사반 2.1%, 와파늰 2.4%로 비엎등성은 입슝하였윌나 우월성은 입슝하지 못했닀(hazard ratio [HR], 0.88; [95% CI], 0.74-1.03; p<0.001 for noninferiority; p=0.12 for superiority). 귞러나 계획서순응집닚(per-protocol)분석에서는 늬바록사반 1.7%/년, 와파늰 2.2%/년윌로 비엎등성곌 우월성읎 핚께 입슝되었닀(HR [95% CI], 0.79 [0.66-0.96]; p<0.001 for non-inferiority; p=0.01 for superiority). 죌요출혈곌 임상적윌로 의믞있는 출혈부작용은 14.9%, 14.5%로 두 군에서 찚읎가 없었윌나(HR [95% CI], 1.03 [0.96-1.11]; p=0.44), 두개낎출혈(0.5% vs. 0.7%, p=0.02)곌 치명적출혈(0.2% vs. 0.5%, p=0.003)은 늬바록사반에서 유의하게 낮았닀.
1.5. Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES) [9]
1.5. Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES) [9]
AVERROES는 와파늰 사용읎 얎렀욎 심방섞동 환자 5,599명에서 아슀플늰곌 Xa억제제읞 아픜사반(5 mg, 1음 2회; 80ì„ž 읎상, 첎쀑 60kg 읎하, 혈장크레아티닌 >1.5 mg/dL 쀑 두 가지 읎상에 핎당되는 겜우 2.5 mg, 1음 2회)을 비교한 읎쀑맹검 연구읎닀. 아슀플늰, 아픜사반 군에서 연간 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 발생빈도는 각각 3.7%, 1.6%로 아픜사반 군에서 유의하게 감소하여(HR [95% CI], 0.45 [0.32-0.62]; p<0.001) 쀑간분석 후 종료되었닀. 죌요출혈 부작용은 아슀플늰, 아픜사반 각각 1.2%, 1.4%로 비슷하였닀(HR [95% CI], 1.13 [0.74-1.75]; p=0.57).
1.6. Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) [10]
1.6. Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) [10]
ARISTOTLE은 쀑등도 읎상의 위험성읎 있는 심방섞동 환자 18,201명에서 와파늰곌 Xa억제제읞 아픜사반(5 mg, 1음 2회; 80ì„ž 읎상, 첎쀑 60kg 읎하, 혈장크레아티닌 >1.5 mg/dL 쀑 두 가지 읎상에 핎당되는 겜우 2.5 mg, 1음 2회)을 비교한 읎쀑맹검 연구읎닀. 연간 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 발생빈도는 아픜사반, 와파늰의 겜우 각각 1.27%, 1.60%로 아픜사반 군에서 유의하게 감소하였고(HR [95% CI], 0.79 [0.66-0.95]; p<0.001 for noninferiority; p=0.01 for superiority), 죌요출혈 부작용 또한 2.13%, 3.09%로 아픜사반 군에서 유의하게 감소하였닀(HR [95% CI], 0.69 [0.60-0.80]; p<0.001). 아픜사반읎 와파늰에 비하여 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 발생에 대한 예방횚곌와 안전성에 대핮 엎등하지 않을 뿐만 아니띌 우월핚을 입슝한 대규몚 연구읎닀.
1.7. Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) [11]
1.7. Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) [11]
ENGAGE AF-TIMI 48은 쀑등도 읎상의 위험성읎 있는 심방섞동 환자 21,105명에서 와파늰곌 Xa억제제읞 에독사반을 비교한 읎쀑맹검 연구읎닀. 연간 뇌졞쀑 또는 전신색전슝 발생빈도는 에독사반 - 30 mg, 에독사반 - 60 mg, 와파늰의 겜우 각각 1.61%, 1.18%, 1.50%로 비슷하였고(에독사반 - 30 mg: HR [95% CI], 1.07 [0.87-1.31]; p=0.005 for noninferiority; 에독사반 - 60 mg: HR [95% CI], 0.79 [0.63-0.99]; p<0.001 for noninferiority), 죌요 출혈 부작용은 1.61%, 2.75%, 3.43%로 에독사반 군에서 의믞있게 낮았닀(에독사반 - 30 mg: HR [95% CI], 0.47 [0.41-0.55]; p<0.001; 에독사반 - 60 mg: HR [95% CI], 0.80 [0.71-0.91]; p<0.001). 에독사반읎 와파늰에 비하여 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 발생에 대한 예방 횚곌와 안전성읎 엎등하지 않음을 입슝한 대규몚 연구읎닀.

2. 메타분석 연구

2. 메타분석 연구

RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE ì„ž 가지 임상시험에 대한 메타분석 연구에서[12] 와파늰곌 비교하여 새로욎 항응고제는 뇌졞쀑곌 전신색전슝 발생 상대위험도가 0.78 (95% CI 0.67-0.92)로 유의하게 감소하였닀. 두개낎출혈은 새로욎 항응고제가 와파늰에 비핎 50% 읎상 의믞있게 감소하였윌나(RR 0.49, 95% CI 0.36-0.66), 죌요출혈(RR 0.88, 95% CI 0.71-1.09)은 감소 겜향만을, 위장ꎀ낎출혈(RR 1.25, 95% CI 0.91-1.72)은 슝가 겜향을 볎였닀.
2상곌 3상 임상시험 12개에 대한 메타분석 연구에서도[13] 와파늰곌 비교하여 새로욎 항응고제는 뇌졞쀑곌 전신색전슝의 위험을 유의하게 감소시쌰닀(RR [95% CI], 0.77 [0.70-0.86]). 두개낎출혈은 새로욎 항응고제에서 유의한 감소 결곌(RR [95% CI], 0.46, [0.39-0.56])륌 볎였윌나, 죌요출혈(RR, [95% CI], 0.86 [0.72-1.02])은 감소 겜향만을 볎였닀.
뇌출혈 위험도 평가가 죌 목적읎었던 6개 임상시험의 메타분석 연구에서[14] 뇌출혈에 대한 새로욎 항응고제의 안전성을 확읞하였닀. 와파늰곌 비교하여 새로욎 항응고제의 뇌출혈 교찚비는 0.49(95%CI, 0.36-0.65)로 의믞있는 감소 횚곌륌 볎였고, 앜묌 사읎에 의믞있는 찚읎는 ꎀ찰되지 않았닀.
RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험에 대한 메타분석에서[15] 와파늰곌 비교하여 새로욎 항응고제의 뇌졞쀑곌 전신색전슝 상대위험도는 0.81 (95% CI 0.73-0.91; p<0.0001)로 유의한 감소 횚곌륌 볎였닀. 두개낎출혈은 새로욎 항응고제에서 의믞있게 감소하였윌나(RR 0.48, 95% CI 0.39-0.59), 위장ꎀ낎출혈은 슝가하였닀(RR 1.25, 95% CI 1.01-1.55). 새로욎 저용량 항응고제는 뇌졞쀑 또는 전신색전슝 발생에 대하여 와파늰곌 비슷한 감소 횚곌륌 볎였고, 출혈부작용의 감소와 허혈뇌졞쀑의 슝가 겜향읎 동시에 나타났닀.

3. 새로욎 항응고제의 뇌졞쀑 읎찚예방 횚곌에 대한 섞부 분석연구

3. 새로욎 항응고제의 뇌졞쀑 읎찚예방 횚곌에 대한 섞부 분석연구

RE-LY 연구에서 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작의 Ʞ왕력읎 있는 환자와 없는 환자륌 비교한 섞부분석 연구가[16] 발표되었닀. 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작의 Ʞ왕력읎 있는 환자군에서 연간 뇌졞쀑 또는 전신색전슝의 발생빈도는 닀비가튞란 - 110 mg, 닀비가튞란 - 150 mg, 와파늰 군에서 2.32%, 2.07%, 2.78%로 비슷하였고, 죌요 출혈 부작용은 와파늰에 비핎 닀비가튞란 - 110 mg 군에서 유의하게 감소하였고, 닀비가튞란 - 150 mg 군도 비슷하였닀. 읎는 와파늰곌 비교하여 닀비가튞란읎 읎찚예방 횚곌와 안전성에서 엎등하지 않닀고 핎석할 수 있닀.
ROCKET-AF 연구에서[17] 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작의 Ʞ왕력읎 있는 환자군의 연간 뇌졞쀑 또는 전신색전슝 발생빈도는 늬바록사반, 와파늰 군에서 각각 2.79%, 2.96%였고, 죌요출혈곌 임상적윌로 의믞있는 출혈부작용은 13.31%, 13.37%로 비슷하였닀. 슉, 와파늰곌 비교하여 늬바록사반읎 읎찚예방 횚곌와 안전성읎 엎등하지 않았닀.
AVERROES 연구에서는[18] 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작의 Ʞ왕력읎 있는 환자군의 연간 뇌졞쀑 또는 전신색전슝 발생빈도가 아픜사반, 아슀플늰 군에서 각각 2.39%, 9.16%로 아픜사반 군에서 더 낮았고, 죌요출혈 부작용 빈도는 Ʞ왕력읎 있는 군에서 더 높았윌나 각 치료 사읎에는 찚읎가 없었닀. 읎는 아슀플늰곌 비교하여 아픜사반읎 읎찚예방횚곌가 우월핚을 시사한닀.
아픜사반을 읎용한 또 닀륞 죌요 임상시험읞 ARISTOTLE 연구에서[19] 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 Ʞ왕력읎 있는 환자의 뇌졞쀑 또는 전신색전슝 발생빈도는 아픜사반, 와파늰 군에서 각각 2.46, 3.24/100 patient-year로 절대감소윚읎 0.77 (95% CI -0.08-1.63)였고, 죌요출혈 부작용은 아픜사반읎 와파늰에 비핎 1.07/100 patient-year (95% CI 0.09-2.04)의 절대위험도 감소륌 볎였닀. 읎는 아픜사반의 읎찚예방 횚곌와 안전성읎 우월하닀고 핎석할 수 있겠닀.
RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE 연구륌 몚두 합쳐 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 Ʞ왕력읎 있는 환자에 대한 메타분석 연구에서는[20] 와파늰곌 비교하여 새로욎 항응고제의 뇌졞쀑곌 전신색전슝의 교찚비가 0.85 (95% CI, 0.74-0.99)로 14% 상대위험도 감소, 0.7%의 절대위험도 감소, 치료에 필요한 환자수 (NNT)는 134명윌로 유의한 횚곌륌 볎였닀. 또한 죌요출혈도 새로욎 항응고제 군에서 교찚비는 0.86 (95% CI, 0.75-0.99)로 13% 상대위험도 감소, 0.8%의 절대위험도 감소, NNT는 125명윌로 의믞있게 감소하였닀. 전반적윌로 음곌성허혈발작 또는 뇌졞쀑 환자에서 읎찚예방 횚곌에 대한 연구에서는 전첎 환자 분석 결곌와 비슷한 양상을 볎였닀.

4. 심방섞동 환자에서 새로욎 항응고제 치료에 대한 국낎왞 진료지칚 개정 현황

4. 심방섞동 환자에서 새로욎 항응고제 치료에 대한 국낎왞 진료지칚 개정 현황

지ꞈ까지 대규몚 임상시험곌 섞부분석, 메타분석에서 평가한 ë„€ 가지 앜묌은 몚두 와파늰에 비핎서 횚곌와 안전성읎 비슷하거나 우월하였고, 특히, 출혈뇌졞쀑읎 감소하였닀. 읎러한 결곌에 Ʞ반하여 2012년 유럜 가읎드띌읞에서는[21] 와파늰 사용읎 필요하지만 와파늰을 사용할 수 없을 때(예: 치료농도 유지가 얎렀욞 때, 부작용읎 있을 때, 혈액검사가 얎렀욞 때) 새로욎 항응고제 쀑 하나륌 고렀할 수 있닀는 권고안을 포핚하였닀. 당, 심한 신Ʞ능저하가 있는 겜우에는 ê³ ë € 대상읎 되지 않고, 처방 전후로 정Ʞ적윌로 신Ʞ능에 대한 평가륌 시행하도록 권고하였닀. 2014년 American Heart Association/ American College of Cardiology/Heart Rhythm Society, American Heart Association/American Stroke Association에서는 각각 심방섞동 환자 치료 가읎드띌읞곌[22] 심장성색전슝 환자의 읎찚예방 가읎드띌읞을[23] 새롭게 개정하였닀. 고위험 환자에서는 겜구항응고제 사용을 권유하고 선택 앜묌로는 와파늰 뿐만 아니띌 닀비가튞란, 늬바록사반, 아픜사반을 핚께 권고하였닀. 특히, INR 유지가 얎렀욎 겜우에는 새로욎 항응고제 사용을 고렀하고 신Ʞ능검사에 대한 가읎드띌읞, 만성 신질환 환자와 투석 환자에서 새로욎 항응고제 사용 제한에 대한 권고안도 유럜곌 비슷하게 제시하였닀. 우늬나띌 뇌졞쀑임상연구섌터에서도 2013년에 뇌졞쀑 음찚예방에 대한 진료지칚을 수정하여 발표하였닀[24]. 새로욎 항응고제에 ꎀ한 연구결곌륌 Ʞ반윌로 심방섞동 환자 음찚예방에서 항혈전치료의 선택 앜묌로 닀비가튞란, 늬바록사반, 아픜사반을 권고하였닀. 특히 와파늰 대첎제로 읎듀을 고렀할 수 있닀는 권고안을 권고수쀀 A, 귌거수쀀 Ib로 제시하였닀. 한펾, 신장Ʞ능에 따륞 용량선택곌 사용 제한에 대한 권고 사항도 추가하였닀.
비판막성심방섞동을 동반한 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자의 뇌졞쀑 읎찚예방분알 수정 권고안
비판막성심방섞동을 동반한 뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자의 뇌졞쀑 읎찚예방분알 수정 권고안
최귌 닀비가튞란, 늬바록사반, 아픜사반, 에독사반에 대한 대규몚 묎작위시험 결곌가 발표되멎서 비판막성심방섞동 환자에서 뇌졞쀑 읎찚예방 앜묌로 와파늰을 대첎할 수 있는 새로욎 겜구항응고제가 각ꎑ을 받Ʞ 시작하였닀. 2015년 1월 현재, ë„€ 가지 앜묌 쀑에서 에독사반을 제왞한 ì„ž 가지 앜묌은 승읞을 받아 사용 쀑읎고, 에독사반은 FDA 승읞 대Ʞ 쀑읎닀. 2009년 심방섞동 환자에서 한국 뇌졞쀑 읎찚예방 권고안에는 새로욎 항응고제 대한 낎용읎 전혀 반영되지 않았닀. 따띌서 볞 제안은 음찚예방 개정 방향을 Ʞ반윌로 하여 최귌 추가된 읎찚예방 ꎀ렚 섞부분석곌 메타분석 연구 자료륌 찞고하여 표3곌 같읎 제시한닀(Table 3).
새로욎 귌거와 권고수쀀 결정 배겜
새로욎 귌거와 권고수쀀 결정 배겜
1. 지속 또는 발작비판막성심방섞동을 동반한 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자에서 특별한 ꞈꞰ가 없는 한 뇌졞쀑의 읎찚예방 목적윌로 와파늰 또는 새로욎 겜구항응고제읞 닀비가튞란, 늬바록사반, 아픜사반을 사용할 수 있닀.(귌거수쀀 Ia, 권고수쀀 A) 앜묌의 선택은 환자의 임상특성 또는 앜묌상혞작용에 따띌 판닚한닀.(GPP) (신규권고안)
뇌졞쀑읎나 음곌성허혈발작 환자만을 대상윌로 하였던 European Atrial Fibrillation Trial (EAFT)에서[25] 와파늰 횚곌가 입슝되었고, 뇌졞쀑 읎찚예방에 대한 와파늰의 추가적읞 대규몚 임상시험은 없었윌나, 뇌졞쀑 음찚예방(음부 환자는 읎찚예방에 핎당)에 대한 와파늰 임상시험을 합하여 메타분석한 결곌에서[26] 횚곌가 입슝되었윌므로 지속 또는 발작비판막성심방섞동을 동반한 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자에서 특별한 ꞈꞰ가 없닀멎 뇌졞쀑 읎찚예방 목적윌로 와파늰을 사용하는 것에 대핮 귌거수쀀 Ia, 귞늬고 권고수쀀 A륌 부여하며 êž°ì¡Ž 권고안을 유지하였닀. 새로욎 항응고제는, 대규몚 임상시험에서[5,8,10,11] 와파늰곌 비교하여 횚곌와 안전성읎 동등하거나 우월핚읎 입슝되었고, 임상연구마닀 찚읎는 있지만 4개의 메타분석에서도[12-15] 와파늰곌 비교하여 횚곌와 안전성읎 동등하거나 우월하였닀. 뇌졞쀑 읎찚예방에 핎당되는 환자만을 분석한 하위귞룹분석에서도[16-19] 와파늰 대비 횚곌와 안전성읎 전첎 환자의 결곌와 찚읎가 없었고, 읎찚예방에 대한 메타분석에서 와파늰에 비핎 뇌졞쀑 또는 전신색전슝, 출혈뇌졞쀑, 귞늬고 죌요출혈 부작용을 유의하게 감소시쌰윌므로[20], 지속 또는 발작비판막성심방섞동을 동반한 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자에서 특별한 ꞈꞰ가 없닀멎 뇌졞쀑 읎찚예방 목적윌로 와파늰 또는 새로욎 겜구항응고제읞 닀비가튞란, 늬바록사반, 아픜사반을 사용할 수 있닀는 권고안에 귌거수쀀 Ia륌 부여하고, 권고수쀀 A륌 부여하였닀. 앜묌 제시 순서는 대규몚 임상연구 발표와 사용승읞 순서륌 고렀하여 표Ʞ하였닀. 당, 대첎 앜묌 선택은 직접 비교연구가 없윌므로 GPP 수쀀윌로 권고하였닀.
2. 와파늰 사용시에는 INR 2.0-3.0 목표로 앜묌농도 조절읎 권장된닀.(귌거수쀀Ia, 권고수쀀A) (수정권고안)
와파늰의 횚곌가 입슝된 EAFT [25]와 메타분석에서[26] INR 2.0-3.0을 목표로 용량을 조절하였윌므로 êž°ì¡Ž 귌거수쀀 Ia, 귞늬고 권고수쀀 A륌 유지하였닀.
3. 새로욎 겜구항응고제 사용을 고렀할 때 신Ʞ능을 평가핎알 한닀. 항응고제 치료가 필요한 비판막성심방섞동 환자에서 쀑슝의 신Ʞ능저하가 있는 겜우 닀비가튞란, 늬바록사반 및 아픜사반 사용은 권장되지 않는닀.(귌거수쀀 III, 권고수쀀 B) (신규권고안)
새로욎 항응고제 묎작위대조군비교연구는 신Ʞ능에 따륞 용량 조절을 시도하거나 쀑슝의 신Ʞ능저하의 겜우 제왞하는 Ʞ쀀을 두었닀. êµ­ë‚Ž 식앜처 허가Ʞ쀀은 앜묌마닀 닀륞 Ʞ쀀을 제시하고 있는데 닀비가튞란에서는 크레아티닌청소윚 30 mL/min 읎하의 겜우 ꞈꞰ, 늬바록사반곌 아픜사반에서는 쀑슝 신Ʞ능저하에서 앜묌 감량을 통한 신쀑한 투여륌 권장하고 있닀. 하지만, êž°ì¡Ž 귌거가 신Ʞ능에 따륞 묎작위연구가 아니었고, 크레아티닌청소윚 15 mL/min 읎하 환자에 대한 늬바록사반, 아픜사반 사용의 임상 귌거는 없는 상황윌로 앜묌마닀 서로 닀륞 귌거륌 제시하Ʞ볎닀는 쀑슝 신Ʞ능 저하에서는 새로욎 항응고제 사용을 권장하지 않는닀는 권고안윌로 귌거수쀀 III, 권고수쀀 B륌 제시하였닀.
4. 와파늰 치료륌 받던 심방섞동 환자에서 심장성허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작읎 재발한 겜우, INR 치료목표륌 높읎거나, 항혈소판제륌 추가, 혹은 새로욎 겜구항응고제 사용을 고렀할 수 있닀.(귌거수쀀 IV, 권고 수쀀C) (수정권고안)
와파늰 사용 쀑 뇌졞쀑읎 재발한 환자에 대한 항혈전제치료에 대한 임상시험은 없윌나 임상현장에서 자죌 발생하는 묞제읎므로 전묞가 합의에 Ʞ반을 둔 권고안을 제시할 필요가 있닀고 판닚하였닀. êž°ì¡Ž 지칚에서 INR 상향 조정을 귌거수쀀 IV, 권고수쀀 C로 제시하였고, 닀륞 진료지칚에서[21-23] 전묞가 의견윌로 새로욎 겜구항응고제륌 고렀할 수 있닀고 제시하였닀. 뇌졞쀑임상연구섌터에서 의뢰한 전묞가 합의에서도 같은 의견을 제시하여 귌거수쀀 IV, 권고수쀀 C로 결정하였닀.
5. 비판막성심방섞동을 동반한 환자에서 두개낎출혈을 겜험했거나 두개낎출혈의 위험읎 높은 겜우 읎찚예방윌로 새로욎 겜구항응고제륌 고렀할 수 있닀.(귌거수쀀 III, 권고수쀀 B) (신규권고안)
뇌낎출혈을 겜험한 환자나 위험읎 높은 환자만을 대상윌로 한 임상시험은 없었닀. 귞러나, 임상시험[5-11], 메타분석[12-15], 귞늬고 읎찚예방 환자만을 분석한 하위귞룹분석에서도[16-19] 새로욎 항응고제는 와파늰곌 비교하여 출혈뇌졞쀑을 뚜렷하게 감소시쌰닀. 따띌서 비판막성심방섞동을 동반한 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자에서 출혈뇌졞쀑을 겜험했거나 출혈뇌졞쀑의 위험읎 높지만 항응고제 치료가 필요한 겜우 새로욎 겜구항응고제륌 고렀할 수 있닀는 낎용을 귌거수쀀 III, 권고수쀀 B로 제안하였닀.
6. 비판막성심방섞동을 동반한 허혈뇌졞쀑 또는 음곌성허혈발작 환자에서 항응고제륌 투여할 수 없닀멎, 항혈소판제치료가 고렀되얎알 한닀.(귌거수쀀 Ia, 권고수쀀 A) 항혈소판제는 아슀플늰 닚독투여 또는 아슀플늰곌 큎로플도귞렐 병용요법을 사용할 수 있윌며, 출혈 위험성곌 허혈성 혈ꎀ질환의 감소 횚곌 간의 균형을 고렀하여 개별적윌로 결정되얎알 할 것읎닀.(귌거수쀀 Ib, 권고수쀀 A) (수정권고안)
개정 전 진료지칚은 항응고제륌 사용할 수 없는 심방섞동 환자에서 아슀플늰 사용을 귌거수쀀 Ia, 권고수쀀 A로 권고하였는데 메타연구에서[27] 위앜곌 비교하여 항혈소판제의 예방횚곌가 입슝되었윌므로 아슀플늰을 항혈소판제로 변겜하였닀. ACITIV-A에서[4] 아슀플늰 닚독투여에 비핎 아슀플늰곌 큎로플도귞렐 병용요법을 했을 때 죌요혈ꎀ사걎 발생의 상대위험도가 0.89읎지만 절대위험도 감소는 0.8%/년읞 반멎 죌요출혈에 대핮 절대위험도 슝가가 0.7%/년읎닀. 죌요출혈곌 죌요혈ꎀ사걎발생을 합쳐서 결곌변수로 볎멎 상대위험도는 0.97로 횚곌가 있닀고 판닚하Ʞ 힘듀닀. 따띌서 항혈소판제는 아슀플늰 닚독투여 또는 아슀플늰곌 큎로플도귞렐 병용요법을 사용할 수 있윌며, 출혈 위험성곌 허혈 혈ꎀ질환의 감소 횚곌 사읎의 균형을 고렀하여 개별적윌로 ê²°ì •í•Žì•Œ 한닀는 낎용을 귌거수쀀 Ib, 권고수쀀 A로 제안하였닀.
7. 적절한 아슀플늰 용량윌로는 하룚 325 mg가 권장되나, 우늬나띌에서는 싀제 처방 가능한 용량읞 하룚 300 mg을 고렀할 수 있닀. (귌거수쀀IV, 권고수쀀GPP) (Ʞ졎권고안에서 삭제)
비판막성심방섞동 환자의 읎찚예방을 위핎서 êž°ì¡Ž 권고안에 있던 아슀플늰 용량 선택 ꎀ렚 권고사항은 귌거수쀀읎 낮고 진료현장에서 활용 가치가 낮아서 삭제하였닀.
Acknowledgments
Acknowledgments

This study was supported by a grant of the Korean Healthcare technology R&D Project, Ministry of Health and Welfare, Republic of Korea (A102065).

This is a secondary publication of an essay of same title which was published in Journal of Stroke 2015; 17(2): 210-215 by permission of the Korean Stroke Society Editor. This article was copublished in Journal of Stroke as form of Executive Summary.

Table 1.
Previous Recommendations for Antithrombotic Management of Patients with Atrial Fibrillation and Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack (2009)
1 Warfarin treatment (INR 2.0 - 3.0) is recommended, unless contraindicated, in patients with ischemic stroke or TIA coexisting with sustained or paroxysmal AF (Evidence level: Ia, Recommendation grade: A).
2 If anticoagulants cannot be used, aspirin can be used instead (Evidence level: Ia, Recommendation grade: A)
3 A recommended daily dose of aspirin is 325mg. In Korea, a prescribable dose of 300mg may be considered (Evidence level: IV, Recommendation grade: GPP).
4 For the recurrence of ischemic stroke or TIA in the AF patients already receiving adequate anticoagulation therapy, increasing the therapeutic target to INR 2.5-3.5 or initiating a combination with antiplatelet agents may be considered (Evidence level: IV, Recommendation grade: C).

INR; international normalized ratio, TIA; transient ischemic attack, AF; atrial fibrillation, GPP; good practice point.

Table 2.
Statement method of the Korean Stroke Clinical Practice Guideline
Level Type of Evidence
Ia Evidence obtained from meta-analysis of randomized controlled trials.
Ib Evidence obtained from at least one randomized controlled trial.
IIa Evidence obtained from at least one well-designed controlled study without randomization.
IIb Evidence obtained from at least one other type of well-designed quasi-experimental study.
III Evidence obtained from well-designed non-experimental descriptive studies, such as comparative studies, correlation studies and case studies.
IV Evidence obtained from expert committee reports or opinions and/or clinical experiences of respected authorities.
Grade Recommendation
A (Evidence Levels Ia, Ib) Required - at least one randomized controlled trial as part of the body of literature of overall good quality and consistency addressing specific recommendation.
B (Evidence Levels IIa, IIb, III) Required - availability of well conducted clinical studies but no randomized clinical trials on the topic of recommendation.
C (Evidence level IV) Required - evidence obtained from expert committee reports or opinions and/or clinical experiences of respected authorities. Indicates absence of directly applicable clinical studies of good quality.
GPP (Good practice points) Recommended best practice based on the clinical experience of the guideline development group.

GPP; good practice point.

Table 3.
Revised Recommendations for Antithrombotic Management of Patients with Atrial Fibrillation and Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack
1 For patients who had ischemic stroke or transient ischemic attack with persistent or paroxysmal nonvalvular atrial fibrillation, oral anticoagulant therapy with warfarin, dabigatran, rivaroxaban, or apixaban is recommended for the prevention of recurrent stroke if not contraindicated (Evidence level: Ia, Recommendation grade: A). The selection of an anticoagulation therapy should be individualized based on clinical characteristics, patient preference, and potential for drug interactions (Recommendation grade: GPP). (New recommendation)
2 For patients treated with warfarin, adjusted-dose warfarin therapy targeting INR 2.0-3.0 is recommended (Evidence level: Ia, Recommendation grade: A). (Modified recommendation)
3 For patients treated with new oral anticoagulants, renal function should be evaluated prior to initiation of new oral anticoagulant. For patients with severe renal impairment, dabigatran, rivaroxaban, and apixaban are not recommended (Evidence level: III, Recommendation grade: B). (New recommendation)
4 For patients who had a cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack despite adequate anticoagulation with warfarin, warfarin therapy targeting a higher INR, addition of an antiplatelet agent, or switch to one of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban can be considered. (Evidence level: IV, Recommendation grade: C). (Revised recommendation)
5 Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban can be considered in patients with nonvalvular atrial fibrillation who have a history of intracranial hemorrhage, or are at high risk of intracranial hemorrhage (Evidence level: III, Recommendation grade: B). (New recommendation)
6 For patients with ischemic stroke or TIA and atrial fibrillation who are not able to use oral anticoagulants, antiplatelet agent should be considered (Evidence level: I, Recommendation level A). Aspirin monotherapy or aspirin plus clopidogrel combination therapy can be considered, and the selection of antiplatelet therapy should be based on balancing the risks of ischemic events and major bleedings (Evidence level: Ib, Recommendation grade: A). (Modified recommendation)
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