32회 CAG 반복만을 가진 환자에서 발생한 늦은 발병 척수소뇌실조증 2형
Late-Onset Spinocerebellar Ataxia 2 with Only 32 CAG Repeats
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Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is an autosomal dominant disorder caused by CAG trinucleotide repeat expansion in the ATXN2 gene. Only a few SCA2 patients with intermediate alleles (32-34 repeats) have been reported. Herein, we describe a patient confirmed to have SCA2 with 32 CAG repeats in ATXN2. A 66-year-old man presented with progressive unsteadiness and dysarthria for several months. Brain magnetic resonance imaging (MRI) showed diffuse cerebellar atrophy, and genetic analysis confirmed 32/22 CAG repeats in ATXN2. CAG repeat counts in ATXN2 are typically approximately 22 in 90% of the general population, with very low polymorphism. These findings suggest that even a minimal expansion beyond the normal upper limit may be sufficient to cause disease, albeit with a markedly delayed onset.
척수소뇌실조증 2형(spinocerebellar ataxia type 2, SCA2)은 12번 염색체 12q24.1에 위치한 ATXN2유전자에서의 CAG 삼염기 반복 확장에 의해 발생하는 상염색체 우성 질환이다[1]. SCA2는 진행성 몸통 및 사지 운동실조, 느린 신속보기(slow saccade), 구음장애, 저반사, 추체외로계 증상으로 나타날 수 있다[2]. 신경병리적으로 올리브교소뇌 변성(olivopontocerebellar degeneration)을 보이며, 소뇌 푸르키네세포(Purkinje cell)의 현저한 감소와 불량한 가지돌기분지(dendritic arborization)를 특징으로 한다[3]. CAG 반복 횟수 31회 이하는 정상으로 간주되며 SCA2 환자는 보통 34회 이상의 반복 확장을 가진 대립유전자를 가진다[2]. 본 논문에서는 32회 CAG 반복만을 가진 SCA2로 진단된 진행성 보행 불안정성과 실조를 보인 고령 남성 환자를 보고하고자 한다.
증 례
66세 남성이 수개월간 진행하는 보행 불안정 및 구음장애로 내원하였다. 기저 질환으로 고혈압이 있었고 유사 증상의 가족력은 없었다. 자율신경기능 이상 증상(배뇨장애, 무한증)은 없었고 활력징후는 안정적이었으며 능동기립 검사에서 기립저혈압은 확인되지 않았다.
신경계 진찰에서 구음장애와 보행실조를 확인하였고 손가락 코 검사 및 발뒤꿈치정강이 검사에서 모두 실조를 보였다. 보행은 실조성이었고 일자보행 검사에 실패하였다. 떨림이나 파킨슨증은 관찰되지 않았고 깊은힘줄반사는 정상이었다. 신경이과 검진에서 체위유발안진 및 도리질안진(head-shaking nystagmus)이 좌 측으로(3.5°/s) 보였고 원활추종운동(smooth pursuit)은 수평 방향에서 모두 이상을 보였다. 신경 전도 검사 및 근전도 검사에서는 이상 소견이 관찰되지 않았다.
뇌자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)에서 미만성 소뇌위축이 확인되었다(Fig.). 일반 혈액화학 검사, 비타민 수치, 갑상샘기능 검사, 종양표지자, 종양연관자가항체를 포함한 자가면역항체들(anti-GAD, yo, hu, Ri, amphiphysin, CV2, Ma2/Ta, recoverin, sox1, titin), 매우긴사슬지방산(very long chain fatty acid, VLCFA), 가슴/복부컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)을 포함한 검사 결과는 모두 정상이었다. 유전자 분석에서 SCA2유전자좌에서 32/22 CAG 반복이 확인되었다. SCA1, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 유전자, ABCD1유전자, 차세대염기서열분석(next-generation sequencing, NGS) 검사에서는 특이한 이상 소견은 보이지 않았다.
(A) Sagittal T1-weighted and (B, C) axial T2-weighted brain MRI show diffuse cerebellar atrophy. MRI; magnetic resonance imaging.
5년 동안의 경과 관찰에서는 이전에 보인 소뇌실조증 증상 악화로 보행이 불가능하게 되었으나 인지기능 저하나 추체외로 증상, 추체로 증상 등은 동반되지 않았다.
고 찰
본 환자는 SCA2대립유전자에서 32회 CAG 반복만을 가지고 서서히 진행하는 실조를 보였다. 정상 인구에서 SCA2유전자좌의 CAG 반복 횟수는 다형성의 정도가 매우 낮으며 정상 인구의 약 90%에서 전형적으로 22회 정도이다[1,2]. 확장된 SCA2 대립유전자의 반복 횟수는 35회에서 최대 200회 이상까지 광범위하게 분포한다. 32-34회 CAG 반복은 침투도의 중간 영역에 해당한다. 삼염기 반복 횟수는 SCA2 환자에서 발병 연령과 음의 상관관계를 보였다.
이전에 중간 확장 대립유전자(32-34회 반복)를 가진 SCA2 환자는 소수만 보고되었으며 증상은 56세에서 70세 사이에 시작되었다[3,4]. 이들 모두 전형적인 SCA2 환자의 평균 발병 연령(35.1±14세)보다 훨씬 고령이었다[1]. SCA2대립유전자에서 33회 반복을 가진 한 환자가 86세에 신경계 증상을 보이기 시작하였다고 보고된 바 있다[3]. 이러한 늦은 증상 발현과 33회 CAG 반복은 정상 상한 기준치보다 단 하나 이상의 대립유전자 반복만으로도 질병을 유발하기에 충분하지만 그러한 대립유전자는 매우 늦은 증상 발현을 초래할 수 있음을 시사한다. 중간 확장 대립유전자로 인한 SCA2의 발현 증상은 소뇌기능 이상 또는 파킨슨증이었으며[2,4], 이는 전형적인 증례와 다르지 않았다.
정상(14-31회) 대립유전자와 확장(34-57회) 대립유전자 사이에는 단 3개의 CAG 반복 차이만 존재하며 이는 SCA3/마차도-요셉병(Machado-Joseph disease, MJD)보다 훨씬 작다[1]. 중간 대립유전자(32-33회 CAG 반복), 즉 질병을 유발할 수도 있고 유발하지 않을 수도 있는 중간 영역 반복의 대립유전자가 질병을 유발하는지에 대한 의문이 여러 보고에서 제기되어 왔다. 매우 늦은 발병과 점진적인 질병 진행 속도를 유발할 수 있다는 점을 고려할 때[3] 중간 대립유전자로 인한 SCA2가 과소 진단되었을 가능성이 있다. 더욱이 확장된 SCA2대립유전자는 중단이 없는, 순수한 CAG 반복만으로 이루어져 있어[5] 32회 CAG 반복 대립유전자는 불안정하며 후세대에서 확장될 수 있다.
한편 ATXN2유전자에서의 32회 CAG 반복은 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)과의 연관성이 보고된 반복 횟수 범위에 해당한다. 동일 가계에서 ALS와 SCA2가 각각 진단된 증례도 보고되어 있어 두 질환의 감별은 임상적으로 중요하다[6]. 본 환자에서는 근육 위약, 근속도, 병적 반사 등 상위 및 하위 운동신경원 병변의 징후가 관찰되지 않았으며 신경전도 검사 및 근전도 검사에서도 이상 소견이 없어 ALS는 배제되었다.
저자들은 위에서 서술한 이유들로 본 환자에서 관찰된 SCA2 대립유전자의 32회 CAG 반복이 소뇌기능 이상 증상의 늦은 발병에 기여하였을 것으로 추정한다. 유전 상담의 중요성과 신경계 악화가 일상생활에 미치는 부정적 영향을 고려할 때 소뇌 실조 환자에서 유전성 실조에 대한 철저한 검사와 신중한 임상적 상관관계 분석이 필요하다.