항암화학요법으로 인한 신경독성으로 초래되는 말초신경병(chemotherapy-induced peripheral neuropathy)은 최근 새로운 약제가 개발되고, 병합 치료가 활발히 이루어지며 또한 암 생존자가 늘어나면서 그 빈도가 증가되고 있는 추세이다[1]. 특히 taxanes이나 백금제(platinum agent) 사용 뒤에 나타나는 말초신경병은 감각증상이 주로 나타나며 이로 인한 신경병통증은 환자의 삶의 질을 감소시키는데 기여한다[2,3]. 대부분 항암화학요법으로 인한 말초신경병에서는 수초에 둘러싸인 굵은 A-beta 섬유가 손상된다고 알려져 있으나, 증상이 발현되는 초기에는 A-delta, C 섬유가 손상되고 환자의 주관증상만 나타나 진단에 어려움이 있다[3]. 항암화학요법 말초신경병 신경독성의 정도를 측정하는 도구로 고전적으로 이용되는 기준은 미국종양연구회에서 정립한 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, NTC) v3.0가 대표적이며, 이는 신경손상의 정도를 객관적으로 측정하는 것보다는 말초신경병의 증상이나 그로 인한 장애에 초점이 맞추어져 있다[4]. 이를 이용한 신경손상의 측정 단계 또한 0-4로 비교적 단순하여 임상에서 쉽게 측정할 수 있는 장점이 있으나, 좀 더 정확하고 세밀한 신경손상을 측정하기에는 한계가 있다[4]. Total Neuropathy Score (TNS)는 항암화학요법 말초신경병의 신경손상의 정도를 측정하기 위하여 개발된 도구로, 신경계증상뿐만 아니라 심부건반사 및 진동감각, 근력, 통각검사(pin sensibility), 신경전도검사 소견 및 자율신경검사 등을 종합적으로 반영하여 0-40점까지 보다 세밀하게 신경병의 정도를 측정할 수 있는 장점이 있다[5]. 또한 최근 여러 연구에서 TNS 점수는 NTC 점수 및 신경전도검사 소견과도 상당한 연관성을 보여 검사의 유용성이 입증되고 있다[6-9].

본 연구에서는 TNS 점수를 좀 더 간략화하여 임상에서 더욱 빠르고 쉽게 신경손상을 측정할 수 있게 고안된 TNS-reduced version (TNSr) [6]을 사용하여, 항암화학요법으로 인한 말초신경병의 신경손상의 정도를 보다 객관적으로 측정하고자 하였다. 또한 항암화학요법 말초신경병 환자를 소섬유신경병 및 대섬유신경병으로 나누고, 측정된 신경손상의 정도와 다른 객관적인 전기생리학적검사들의 결과들 및 신경병통증의 정도 그리고 삶의 질을 비교해 보고자 한다. 또한 TNSr로 측정된 신경손상의 정도와 다른 객관적인 전기생리학적검사들의 결과치, 말초신경병 통증의 정도 및 삶의 질과의 연관성에 대해서도 알아보고자 한다.

총 36명의 유방암 환자가 모집되었으나 6명의 환자는 다음과 같은 이유로 중도 탈락하였는데, 2명은 동의 거부, 2명은 암 진단 받기 전 말초신경병의 과거력, 1명은 검사 거부, 1명은 적절한 설문지 취득에 장애가 있을 정도의 집중력저하 등이었다. 그 결과 총 30명의 환자가 모집되었으며 평균 연령은 52세였고, taxol의 누적용량은 평균 854.67 mg이었다. 모든 환자는 여성이었고 유병 기간은 평균 49.8개월이며, 50%의 환자는 유방암의 전이가 확인되었다. TNSr은 평균 6.13±4.27, 신경병통증은 평균 58.00±36.51점이었다. 전체 환자 30명 중 nerve conduction study에서 이상이 확인된 대섬유신경병 환자는 16명이었다. 다른 14명의 경우 소섬유신경병의 가능성이 있는 것으로(possible) 진단하였다. 소섬유신경병 및 대섬유신경병 환자군 사이의 임상양상, 각종 전기생리학적검사결과치, 신경통증의 정도 그리고 삶의 질 지표들을 비교해 보았다(Table 1). 두 군 간의 나이, taxol 누적 용량, 유병 기간, 당뇨병 및 갑상선질환 유무, 전이 여부 등은 차이가 없었다. TNSr 점수는 소섬유신경병증 환자군에서 대섬유신경병 환자군에 비하여 유의하게 낮았고(3.57±1.45 vs. 8.38±4.67, p=0.000), 신경전도검사에서 측정한 비골, 비복신경의 진폭은 소섬유신경병증 환자군에서 대섬유신경병 환자군에 비하여 높게 측정되었다(비골운동신경진폭; 5.21±2.05 vs. 3.06±1.42, p=0.002, 비골감각신경진폭; 14.96±4.58 vs. 6.05±5.33, p=0.000). 그에 반하여 두 군 간의 각종 삶의 질의 지표(신체적 안녕, 사회적 안녕, 정서적 안녕 및 기능적 안녕) 및 통증의 정도는 유의한 차이는 없었다. 신경손상의 척도인 TNSr 점수와 환자들의 각종 임상양상, 삶의 질, 전기생리학적검사 결과치들과의 연관성을 알아보고자 단순선형회귀분석을 하였고, 그 결과 나이, 질환 유병 기간, 동반질환, taxol 누적량, 전이암 여부 그리고 각종 삶의 질 지표와의 상관성은 확인할 수 없었다(Table 2). 이에 반하여 TNSr가 높을수록 비골신경 복합근육활동전위와 감각신경활동전위의 진폭 및 비복신경 감각신경활동전위의 진폭이 낮아지는 경향을 확인할 수 있었으며, NTC-motor, NTC-sensory 및 CPT sum은 증가하는 경향을 관찰할 수 있었다. 특히 비복신경 감각신경활동전위와 NTC-sensory단계는 TNSr 점수와 좀 더 밀접한 관계를 나타내었다(Fig. 1). 이외에도 본 연구에서 주목할 것은 TNSr 점수는 환자들의 신경병통증의 정도와도 비례하는 경향을 보인다는 사실이다. TNSr 점수가 높을수록 신경병통증의 척도인 NPS와 FACT/GOG-NTX 점수가 높았다(Fig. 2). 뿐만 아니라 신경학적 진찰의 일부인 통각검사 점수의 합과도 상관성이 있었다. MDT도 통계적으로는 TNSr과 상관성이 있는 것으로 보이나 한 환자의 값이 100 g으로 다른 환자들의 값에 비하여(0.4-15, 평균 2.53±4.46) 너무나 동떨어진 값이 관찰되었다. 이 값을 빼고 다시 재분석 시에는 통계적 유의성이 없었기에 MDT와 TNSr의 상관성은 없다고 판단하는 것이 적절하겠다.

항암화학요법 독성감각신경병에서는 수초에 둘러싸인 굵은 A-beta 섬유가 손상된다고 알려져 있으나, 증상이 발현되는 초기에는 소섬유신경인 A-delta, C 섬유가 손상되고 환자의 주관 증상만 있을 뿐 객관적인 국소신경학적 결손이나 신경전도검사에서 이상이 없어 진단의 어려움이 있다[2]. 또한 미국종양연구회에서 정립한 National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC)는 신경병증상이나 그로 인하여 환자가 호소하는 장애에 초점을 맞추고 있어서 신경독성으로 인한 신경손상의 정도를 객관적으로 측정하기는 어렵다[4]. 본 연구는 이러한 한계를 보완하고자 소섬유신경병을 검사하는데 있어 더 유리한 정량땀분비축삭반사검사를 하였고, 소섬유신경병을 진단하기 위하여 기계검출역치(mechanical detection threshold) 및 통각검사 점수 등의 좀 더 세밀한 신경학적 진찰을 추가하여 환자들의 감각증상을 더 객관적으로 파악하고자 노력하였다. 본 연구에서 주목을 끌었던 것은 소섬유신경병 및 대섬유신경병 환자들간의 임상양상을 비교하였을 때 TNSr 수치는 두 군 간에 의미 있는 차이가 있었으나, 주관적인 신경병통증의 정도를 반영하는 NPS 및 NTX 점수는 두 군 간에 의미 있는 차이가 없었다는 점이다. 이는 환자들의 통증의 정도는 신경손상의 정도와는 상관이 없음을 반영하는 결과로 비록 신경전도검사에 이상이 없다고 해도 소섬유신경병 환자들의 주관적인 통증 및 삶의 질은 검사로 확인된 대섬유신경병 환자들에 못지 않다는 것을 시사한다. TNSr는 기존의 항암화학요법의 독성신경손상을 평가하는데 쓰이는 NTC-motor, NTC-sensory, 환자들의 신경증상을 반영하는 NTX, NPS 점수, 비골 및 비복신경의 활동전위, CPT 점수의 합과 상관성이 있었다. 상관관계 분석에서 설명력이 특히 높았던 것들은 NTC-sensory, 비복신경 활동전위, FACT/GOG-NTX, NPS 점수 등이다. 이중 비복신경 활동전위와 TNSr이 선형관계가 뚜렷한 것은 TNSr 항목에 비복신경 활동전위값이 구간별로 가중치를 주는 것이 그대로 반영된 결과일 것이다. TNSr 결과치와 NTC-sensory 단계값이 일관성 있게 비례관계를 보이는 것은 TNSr 값이 기존의 항암화학요법 말초신경독성평가 도구로 사용되어 왔던 NTC-sensory를 대체할 수 있음을 검증한 것으로 생각할 수 있겠다. 이와 더불어 고무적인 것은 TNSr이 신경병통증을 반영하는 NTX, NPS 점수 및 감각신경징후를 반영하는 통각검사 점수와도 상관성이 있었다는 사실이다. 본 연구의 제한점은 비교적 적은 수의 환자가 모집되어 통계적으로 검정력이 크지 않은 것과 소섬유신경병을 직접적으로 평가하는데 필요한 피부생검 및 QST를 시행하지 못한 것이라고 할 수 있겠다. 따라서 본 연구에서 주장하는 소섬유신경병 환자가 대부분이 의심이 가는 정도의 진단수준에 그치고 말았다. 그러나 본 연구에서는 항암화학요법 이후 감각신경증상이 발생한 환자 중 절반 정도(30명 중 16명, 53%)에서만 기존의 신경전도검사에서 이상을 확인할 수 있어서, 실제 항암화학요법 유발 신경독성이 대섬유신경을 침범하는 경우가 많지 않음을 확인할 수 있었다. 이러한 제한점에도 불구하고, 신경전도검사에서 이상 소견을 보이지 않았던 환자의 삶의 질이나 신경병통증의 정도가 대섬유신경병 환자들에 비하여 결코 작지 않았기 때문에, 임상가에게 시사하는 바가 크다고 할 수 있겠다.

항암화학요법유발 말초신경병은 신경과 의사들이 협진을 통하여 자주 접하는 질환이지만 바쁜 진료 현장에서 신경병의 정도를 객관적으로 측정하거나 신경손상의 정도에 대하여 평가하는 것은 쉽지 않다. 본 연구에서 사용된 TNSr 점수는 기존의 TNS에 비하여 항목이 많지 않고 신경학적 진찰 및 신경전도검사 등 흔히 진료현장에서 이용하는 항목들로 점수를 매길 수가 있어 이러한 환자들을 평가하는데 있어 유용할 것이다. 저자들은 본 연구를 통하여 TNSr 점수가 환자들의 주관 증상뿐만 아니라 신경학적 진찰 소견 및 신경전도검사 소견과도 연관성이 높은 것을 확인하였고, 기존에 항암화학요법의 말초신경독성 평가시 자주 사용되던 NTC값과도 연관성이 있음을 검증하였기에 향후 TNSr 점수를 이용하여 항암화학요법 독성말초신경병을 객관적으로 측정하고 평가하는 것이 가능하고 또한 필요할 것으로 생각한다.